ForumMedyczne.edu.pl

Immunoterapia doustna - alternatywa w leczeniu alergii na białka jaja kurzego u dzieci
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Andrzej Emeryk, Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Skróty: BJK - białka jaja kurzego, SBJK - sproszkowane białka jaja kurzego
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły ( mp.pl).

Wprowadzenie
Nadwrażliwość na białka jaja kurzego (BJK) obserwuje się u ponad 2% dzieci w pierwszych 2 latach życia. Ze względu na fakt, że trudno jest wyeliminować całkowicie z diety dziecka wszystkie produkty zawierające jaja, poszukuje się skutecznych metod leczenia tej nadwrażliwości. Jedną z nich może być doustna immunoterapia, łatwiejsza do zaakceptowania przez rodziców i dzieci niż odczulanie podskórne.

Pytanie kliniczne
Czy doustna immunoterapia z zastosowaniem sproszkowanego białka jaja kurzego jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia alergii na białka jaja kurzego u dzieci?

Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba w pierwszej części badania, otwarta próba w drugiej części; analiza ITT

Lokalizacja
5 ośrodków klinicznych w Stanach Zjednoczonych

Badani
Kryteria kwalifikujące: alergia na BJK zdefiniowana jako: (1) występowanie objawów klinicznych w ciągu kilku minut do 2 godzin po spożyciu jaja oraz (2) stężenie swoistych przeciwciał przeciwko BJK w klasie IgE ≥5 kU/l u dzieci ≥6. roku życia lub ≥12 kU/l u dzieci w 5. roku życia; wiek 5-18 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. ciężka reakcja anafilaktyczna po spożyciu jaja w przeszłości. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
wiek (zakres) 7 lat (5-11)
wiek, w którym po raz pierwszy stwierdzono alergię na BJK 1. rż.
nasilenie atopowego zapalenia skóryb 3,25 pkt
stężenie IgE całkowitej 1077 kU/l
stężenie swoistych dla BJK przeciwciał w klasie IgE 18 kU/l
stężenie swoistych dla BJK przeciwciał w klasie IgG4 0,25 mg/l
średnica odczynu w punktowym teście skórnym na BJK 12 mm
alergia na co najmniej 1 alergen pokarmowy (inny niż jajo) 91%
a wybrane cechy, przybliżone wartości median dla obu grup
b oceniane w 9-punktowej skali (0 - brak objawów, 9 - największe nasilenie objawów)
BJK - sproszkowane białka jaja kurzego

Interwencja i opis metody
Dzieci przydzielono losowo w stosunku 8:3 do jednej z 2 grup, w których otrzymywały codziennie, doustnie, odpowiednio:
- sproszkowane białka jaja kurzego (SBJK) - grupa immunoterapii;
- placebo - grupa kontrolna.

Interwencję rozpoczynano od podania minimalnej dawki SBJK, aż do osiągnięcia dawki wyjściowej wynoszącej 50 mg (10. dawka). Następnie w 2-tygodniowych odstępach stopniowo zwiększano dzienne dawki (pierwszy raz o 50%, potem o 33%, a następnie o 25%), aż do osiągnięcia (po ok. 40 tyg.) dawki dziennej równej 2 g (co odpowiada ilości 1/3 jaja). Taką dawkę stosowano do końca immunoterapii.
W 10. miesiącu od randomizacji u wszystkich dzieci wykonano pierwszą próbę prowokacji doustnej (kontynuując interwencje), która polegała na jednorazowym podaniu 5 g SBJK.
Przez kolejnych 12 miesięcy badanie kontynuowano w próbie otwartej:
- w grupie immunoterapii stosowano codziennie SBJK w dawce 2 mg/24 h;
- w grupie kontrolnej nie stosowano żadnej interwencji. Po 22 miesiącach od randomizacji w grupie immunoterapii przeprowadzono drugą próbę prowokacji, podając dzieciom jednorazowo 10 g SBJK.
W grupie kontrolnej drugiej próbie prowokacji poddano tylko te dzieci, u których stężenie swoistych dla BJK przeciwciał w klasie IgE wynosiło <2 kU/l.
Po przeprowadzeniu drugiej próby prowokacji kończono immunoterapię z zaleceniem unikania spożywania jaj kurzych przez kolejnych 4-6 tygodni. W 24. miesiącu od randomizacji u dzieci z grupy immunoterapii wykonywano trzecią próbę prowokacji, podając im 10 g SBJK, a po godzinie jedno gotowane jajo. Podczas trwania badania zabronione było spożywanie jaj w jakiejkolwiek postaci (oprócz SBJK). Dzieciom, które w 24. miesiącu badania uzyskały ujemny wynik próby prowokacji, zezwalano na normalne spożywanie jaj.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główny: wywołanie trwałej tolerancji BJK;
- dodatkowe: (1) odczulenie, (2) niepowodzenie leczenia, (3) wynik punktowych testów skórnych na BJK, (4) stężenie przeciwciał w surowicy;
- inne: działania niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
- trwałą tolerancję BJK - rozpoznawano, gdy dziecko po zakończeniu 22-miesięcznej immunoterapii doustnej i po kolejnych 4-6 tygodniach unikania jaj mogło spożyć 10 g SBJK oraz całe gotowane jajo i nie wystąpiły u niego istotne objawy kliniczne alergii;
- odczulenie - rozpoznawano, gdy po spożyciu 5 g SBJK w 10. miesiącu immunoterapii i 10 g SBJK w 22. miesiącu immunoterapii nie obserwowano istotnych objawów klinicznych alergii u dziecka (ujemne wyniki testów prowokacji podczas trwania immunoterapii);
- niepowodzenie leczenia - brak możliwości zastosowania pełnej dawki SBJK i przeprowadzenia próby prowokacji doustnej ze względu na utrzymywanie się istotnych objawów alergii;
- nasilenie reakcji alergicznej - oceniano w 5-stopniowej skali (1 pkt - przejściowy niewielki dyskomfort, 5 pkt - zgon);
- działania niepożądane, objawy reakcji alergicznych po spożyciu jaj oceniano w ciągu 36 miesięcy od randomizacji;
- punktowe testy skórne na BJK wykonywano przed randomizacją oraz w 10. i 22. miesiącu leczenia.

Wyniki
Do badania zakwalifikowano 55 dzieci: 40 otrzymywało doustną immunoterapię, a 15 - placebo. Okres obserwacji wynosił 36 miesięcy. Po 10 miesiącach leczenia u 55% dzieci z grupy immunoterapii wynik testu prowokacji był ujemny (uzyskano odczulenie na BJK), podczas gdy u wszystkich dzieci z grupy kontrolnej wynik testu prowokacji był dodatni (utrzymywanie się nadwrażliwości na BJK).
Po 22 miesiącach leczenia w grupie immunoterapii aż u 75% dzieci uzyskano ujemny wynik drugiego testu prowokacji. Trwałą tolerancję BJK (ocenianą w 24. miesiącu, tj. po zakończeniu immunoterapii i po 4-6-tygodniowym okresie unikania spożywania jaj) obserwowano jedynie u 28% dzieci z grupy immunoterapii. U żadnego dziecka z tej grupy w ciągu kolejnych 12 miesięcy obserwacji nie stwierdzono reakcji alergicznych po spożyciu jaj. Dodatkowo zaobserwowano, że czynnikami zwiększającymi szansę wywołania trwałej tolerancji BJK są: mniejsza średnica w punktowych testach skórnych na BJK oraz większe stężenie w surowicy swoistych przeciwciał przeciwko BJK w klasie IgG4.
Działania niepożądane, w większości o niewielkim nasileniu, obserwowano u 78% dzieci z grupy immunoterapii (częściej w pierwszych 10 miesiącach leczenia) i u 20% dzieci z grupy kontrolnej. Nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych.

Wnioski
Doustna immunoterapia z zastosowaniem sproszkowanego białka jaja kurzego jest bezpieczna i pozwala uzyskać u 28% leczonych dzieci utrzymujące się ustąpienie nadwrażliwości na białka jaja kurzego.

KOMENTARZ
prof. dr hab. med. Andrzej Emeryk
Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Co już wiadomo na ten temat?
Alergia na białka jaja kurzego (BJK) jest jedną z najczęstszych postaci alergii na pokarm (AP) u dzieci w krajach wysokorozwiniętych, w tym także w Polsce. Objawy kliniczne AP mogą występować u 0,4-3,2% dzieci w pierwszych 2 latach życia.1,2 Większość dzieci (65-85%) wyrasta z tego rodzaju alergii do 5. roku życia,3 jednak u niektórych z nich objawy mogą się utrzymywać przez wiele lat. Jak dotąd jedynym powszechnie uznanym postępowaniem w AP jest stosowanie diety eliminacyjnej polegającej na całkowitym wyeliminowaniu z jadłospisu dziecka określonego produktu. Niekiedy jednak trudno jest się dostosować do takiego zalecenia, ponieważ jest ono dosyć uciążliwe zarówno dla dziecka, jak i jego rodziny, znacznie pogarszając jakość ich życia.4 U chorych z ciężkimi objawami klinicznymi AP i dużym ryzykiem wystąpienia reakcji anafilaktycznych rozważa się zatem stosowanie immunoterapii alergenowej, w tym immunoterapii prowadzonej metodą doustną (OIT). Jej celem jest odczulenie chorego (desensytyzacja) oraz wywołanie trwałej tolerancji danego alergenu pokarmowego.

Czego jeszcze nie wiadomo?
Immunoterapia alergenowa, jako metoda leczenia AP, jest od wielu lat przedmiotem intensywnych badań. Większość z nich przeprowadzono w grupach chorych z alergią na białka mleka krowiego lub orzeszki ziemne, jednak tylko nieliczne są poprawne metodologicznie. Między innymi z tego powodu OIT nie stanowi standardowego postępowania terapeutycznego u dzieci i dorosłych z AP. Podkreślono to w aktualnych (2010) amerykańskich wytycznych National Institute of Allergy and Infectious Diseases,5 amerykańskim raporcie dotyczącym immunoterapii alergenowej6 oraz polskim stanowisku dotyczącym alergii na pokarmy u dzieci i młodzieży z roku 2011.7 Według ekspertów, po spełnieniu określonych kryteriów metodologicznych oraz potwierdzeniu skuteczności OIT w wielu badaniach klinicznych, metoda ta może się wkrótce stać wartościową opcją leczenia chorych z AP.8

Co nowego wnosi badanie?
Komentowana praca jest kolejnym badaniem, w którym wykazano skuteczność OIT u dzieci z alergią na BJK. Podobne wyniki uzyskano w kilku wcześniejszych badaniach.9-11 Opisane badanie zostało przeprowadzone w kilku ośrodkach amerykańskich przez grupę wybitnych znawców tego zagadnienia, którzy postanowili wyjaśnić różne wątpliwości metodologiczne i interpretacyjne płynące z dotychczas opublikowanych badań nad efektywnością i bezpieczeństwem OIT w alergii na BJK u dzieci.12
Zastosowany przez autorów schemat OIT choć dosyć długi (10 i 22 miesięcy) okazał się skuteczny, gdyż u znacznego odsetka dzieci wywołał desentyzację oraz tolerancję wczesną i późną. Metoda ta wydaje się być także bezpieczna (stosunkowo mały odsetek łagodnych i umiarkowanych działań niepożądanych oraz brak poważnych i ciężkich). Jedynie 15% dzieci z grupy verum przerwało badanie z powodu istotnych klinicznie reakcji alergicznych (głównie w fazie wstępnej i w okresie zwiększania dawek).
Komentowane badanie istotnie poszerza naszą wiedzę w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa OIT u dzieci z alergią na BJK ze względu na liczebność grup (największa grupa dzieci z dotychczas opublikowanych badań w tej dziedzinie), prawidłowy dobór grupy badanej (jednoznaczne dowody kliniczne i immunologiczne alergii na BJK) oraz zastosowane metody (dokładnie opisany schemat OIT, odpowiednio długi czas prowadzenia badania, analizowane zmienne kliniczne i immunologiczne, metody sprawdzające skuteczność terapii). Dobre wyniki klinicznie korelowały z analizowanymi, typowymi dla tego typu badań parametrami immunologicznymi (IgE całkowite, alergenowo-swoiste dla BJK przeciwciała w klasie IgE, alergenowo-swoiste dla BJK przeciwciała w klasie IgG4, punktowy test skórny z alergenami BJK oraz odsetek bazofilów CD63+), co wskazuje na możliwe mechanizmy działania OIT.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki badania są bardzo wiarygodne i w praktyce codziennej możemy oczekiwać podobnych efektów leczniczych. Zastosowane w badaniu procedury wydają się być łatwe do powtórzenia nawet w polskich warunkach. Wydaje się, że zastosowanie OIT u dzieci uczulonych na białka mleka krowiego oraz z alergią na BJK są najbliżej wprowadzenia do praktyki klinicznej. Jednak nadal istnieje wiele wątpliwości dotyczących stosowania OIT w AP. Jak dotąd nie ustalono jednoznacznie:
- jakie są wskazania kliniczne (w tym wiek chorych) i immunologiczne do rozpoczęcia OIT,
- w jaki sposób należy przygotować alergeny,
- jaka jest optymalna dawka startowa,
- w jaki sposób należy zwiększać dawki,
- jaka jest optymalna dawka podtrzymująca,
- przez jaki czas należy kontynuować OIT,
- jaki jest zamierzony stopień protekcji,
- czy OIT wpływa na jakość życia chorych i rodziny.
Wymienione zagadnienia zostały precyzyjnie opisane w odniesieniu do immunoterapii alergenowej podskórnej i podjęzykowej u chorych uczulonych na alergeny wziewne (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2012, s. 18-29 - przyp. red.).13,14 Podsumowując, w świetle aktualnej wiedzy stosowanie immunoterapii alergenowej w AP, w tym u dzieci uczulonych na BJK, powinno być nadal ograniczone do wyspecjalizowanych ośrodków badawczych, a nie wprowadzane do powszechnej praktyki klinicznej.

Piśmiennictwo oraz źródło: mp.pl