Choroba Alzheimera

Różne informacje,czasem dziwne a czasem bardzo interesujące, o badaniach medycznych
Asystentka

Choroba Alzheimera

Post autor: Asystentka »

Znanych jest wiele endogennych czynników ryzyka choroby Alzheimera (ChA), w tym wiek i predyspozycje genetyczne. Ciągle jednak ograniczone pozostają informacje na temat egzogennych, a przez to potencjalnie możliwych do zapobieżenia lub leczenia czynników ryzyka tej nieuleczalnej choroby. W artykule, który ukazał się właśnie na łamach Immunobiology, autorzy omawiają obszerne dane z badań wspierających hipotezę, że zakażenie lub kolonizacja pałeczką krztuśca (Bordatella pertussis [BP]) jest ważnym, potencjalnym czynnikiem ryzyka ChA. Dodać należy, że w ostatnich latach sugerowano już, że ryzyko ChA koreluje z przebytymi zakażeniami neurotropowymi, w tym z zakażeniem Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi i Toxoplasma gondii. Nie wszyscy badacze potwierdzali jednak takie powiązania.

W omawianej pracy amerykańscy badacze analizują dowody na związek zakażenia Bordatella pertusis z ryzykiem ChA na podstawie danych populacyjno-epidemiologicznych i proponują patogenetyczne wyjaśnienie opisywanych obserwacji.
Dane populacyjno-epidemiologiczne

Od wczesnych lat 90. obserwuje się w USA znaczące zwiększenie śmiertelności spowodowanej ChA, a także znaczne zwiększenie skorygowanego względem wieku ryzyka ChA. Obserwacje te współistnieją z obserwowanym w tym samym czasie nagłym zwiększeniem częstości zakażeń BP w tym kraju. Choć autorzy zdają sobie sprawę, że zwiększona liczba zachorowań na ChA może wynikać z wydłużenia się życia, to jednak stoją na stanowisku, że zwiększenie skorygowanego względem wieku ryzyka ChA jest niezależnym od długości życia wskaźnikiem, który obrazuje stan faktycznego zwiększenia częstości tej choroby, przy czym obserwację tę autorzy wiążą właśnie ze zwiększeniem częstości zachorowań na krztusiec.

Dowody potwierdzające tezę autorów publikacji oparto na odwrotnie proporcjonalnej korelacji pomiędzy częstością szczepienia przeciwko krztuścowi i ryzykiem zachorowania na ChA. W jednym z badań obejmującym 3682 Kanadyjczyków w wieku ≥65 lat bez rozpoznanego otępienia stwierdzono, że szczepienie przeciwko krztuścowi korelowało ze statystycznie istotnym zmniejszeniem o 60% ryzyka zachorowania na ChA w ciągu 5 lat (95% przedział ufności [CI] 35–75%). Co ważne, nie stwierdzono takiej istotnej zależności pomiędzy częstością szczepienia przeciwko grypie i 5-letnim ryzykiem ChA. Obserwacje te są tym bardziej znaczące, że w analizowanym modelu dane skorygowano względem wieku, płci, poziomu edukacji, ilości spożywanego alkoholu, obecności otępienia w wywiadzie rodzinnym, wskaźników codziennej aktywności życiowej, występowania chorób przewlekłych w przeszłości i odczuwanego subiektywnie stanu zdrowia (a więc względem innych potencjalnych czynników ryzyka ChA).

Kolejne dane, potwierdzające tezę autorów, pochodzą z innego badania kanadyjskiego obejmującego 694 osoby w wieku ≥65 lat bez rozpoznanego otępienia, w którym odnotowano podobną, odwrotnie proporcjonalną zależność pomiędzy częstością szczepienia przeciwko krztuścowi i rozpoznaniem ChA w ciągu 5 lat (ryzyko względne [RR] 0,44, 95% CI 0,17–0,96). Obserwacja ta również była istotna statystycznie.

Ostatni dowód na związek zakażenia BP a ryzykiem ChA pochodzi z kolejnego badania populacyjnego prowadzonego w latach 90. W badaniu tym obserwowano łącznie 4606 osoby w wieku >65 lat bez otępienia – mieszkańców Ibadanu (Nigeria) i staniu Indiana w USA (Afroamerykanie) – pod kątem wystąpienia nowych przypadków ChA. Po porównaniu danych pochodzących z Nigerii i z USA okazało się, że po 5 latach obserwacji skorygowana względem wieku i śmiertelności roczna częstość występowania nowych przypadków ChA była istotnie statystycznie mniejsza (o 54%) wśród mieszkańców Ibadanu (1,15%, 95% CI 0,96–1,35%) względem Afroamerykanów (2,52%, 95% CI 1,4–3,64%). Wyniki tego badania należy jednak interpretować ostrożnie, ponieważ sami badacze przyznają, że na uzyskane wyniki mogły wpłynąć pewne różnice w charakterystyce porównywanych grup. Twierdzą oni jednak, że różnice te nie były aż tak duże, aby uzasadnić wielkość odnotowanych różnic w ocenianym punkcie końcowym. Ponadto badacze ciekawie tłumaczą uzyskane wyniki w aspekcie mniejszego, względem USA, odsetka osób zaszczepionych przeciwko krztuścowi w Nigerii. Otóż tłumaczą oni, jakoby rzadsze szczepienie wśród mieszkańców Ibadanu mogło wpływać na częstsze występowanie dzikich szczepów Bordatella pertussis, co miałoby przekładać się na większą częstość ekspozycji na BP, a to z kolei miałoby wywoływać przewlekłe, niejako naturalne, „szczepienie” osób eksponowanych i nabywanie przez błonę śluzową nosa (główne miejsce kolonizacji BP u nosicieli) większej „immunokompetencji” przeciwkrztuścowej. Autorzy twierdzą bowiem, że na rozwój ChA wpływ ma nie tyle ostry epizod krztuścowy, co przewlekła kolonizacja błony śluzowej nosa.
Patogeneza

W dalszej części swojej pracy autorzy przytaczają wyniki badań potwierdzających, że częstość kolonizacji błony śluzowej nosa bakteriami z gatunku Bordatella pertussis może być bardzo duża (np. wśród zaszczepionych w 99% dzieci bez objawów choroby nosicielstwo stwierdzono u 4,8% badanych; w innych badaniach stwierdzany odsetek nosicielstwa w różnych grupach wiekowych wahał się od 5 do nawet 9% badanych). Dalej autorzy przytaczają wiele badań potwierdzających, że przewlekła kolonizacja nosa, szczególnie nabłonka węchowego, może otwierać drogę do ekspozycji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) na toksynę wydzielaną przez BP, która drogą nici węchowych wnika do opuszek węchowych i stąd przedostaje się do innych obszarów mózgu (w jednym z badań z użyciem modeli zwierzęcych stwierdzono na przykład, że peroksydaza chrzanowa docierała z nabłonka węchowego do opuszek węchowych w ciągu 45–90 min). Autorzy przytaczają również szereg badań wiążących różne rodzaje dysfunkcji węchowych i zmian anatomopatologicznych w węchomózgowiu z rozwojem ChA (w badaniach tych stwierdzano m.in. korelację różnych neuropatologii w zakresie nerwów węchowych ze zmianami w hipokampie i układzie limbicznym).

W dalszej części swojej pracy autorzy omawiają badania, w których stwierdzono między innymi:

związek zakażenia układu oddechowego przez BP ze zwiększeniem liczby blaszek β-amyloidu w hipokampie i korze czołowej (model zwierzęcy),
związek zakażenia układu oddechowego przez BP ze zmianami o charakterze odpowiedzi zapalnej w OUN charakterystycznymi dla ChA,
związek podawania białka tau i toksyny krztuścowej z powstawaniem tzw. splątków neurofibrylarnych, które są jedną z patologii obserwowanych w OUN u chorych na ChA (model zwierzęcy),
związek indukowania przez toksynę krztuścową konstytutywnego wytwarzania cAMP, co powoduje nadmierną fosforylacje białka tau; hiperfosforylacja białka tau jest jednym z markerów ChA,
indukowanie przez toksynę krztuścową enzymu BACE1 (β-site AβPP-cleaving enzyme), który jest niezbędny do powstawania β-amyloidu (model zwierzęcy),
znaczne zmniejszanie przez toksynę krztuścową mikroglejowej eliminacji β-amyloidu w OUN (model zwierzęcy),
hamowanie przez toksynę krztuścową wydzielania tzw. mózgowego czynnika neurotropowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF), który odgrywa bardzo ważną rolę w utrzymywaniu czynności neuronów i ich naprawie, szczególnie w obszarze hipokampa i opuszek węchowych,
hamowanie przez toksynę krztuścową procesów neuronalnych odpowiedzialnych za powstawanie engramów pamięciowych w obszarze hipokampa,
hamowanie przez toksynę krztuścową ochronnego działania tzw. rozpuszczalnego białka prekursorowego dla amyloidu (soluble amyloid precursor protein α – sAPPα), które ma działanie ochronne względem komórek hipokampa (model zwierzęcy),
indukowanie przez BP zaburzeń czynności mitochondriów i stresu oksydacyjnego neuronów OUN.

Podsumowanie

Całkowicie nowa hipoteza związku zakażenia BP z patogenezą ChA opiera się na szeregu ciekawych obserwacji epidemiologicznych i na wynikach licznych badań prowadzonych, co prawda, głównie z użyciem modeli zwierzęcych, ale bardzo przekonujących. Badania epidemiologiczne potwierdzają związek częstości zachorowań na krztusiec (i częstości kolonizacji BP błony śluzowej nosa) z ryzykiem zachorowania na ChA w populacji geriatrycznej. Ponadto wykazano możliwość przenikania toksyny krztuścowej do OUN drogą nici węchowych i nerwów węchowych. Autorzy omawianego badania wymieniają również szereg mechanizmów patogenetycznych (potwierdzonych w badaniach doświadczalnych), które dowodzą związku zakażenia Bordatella pertussis z rozwojem zmian patologicznych w OUN obserwowanych u chorych na ChA.

Przytaczane przez amerykańskich badaczy argumenty mające potwierdzać „hipotezę krztuścową” ChA, choć bardzo ważne i wartościowe, opierają się jednak na badaniach z pośrednimi punktami końcowymi, dlatego powinny one skłaniać badaczy do zakrojonych na szeroką skalę badań prospektywnych, aby dokładniej i pewniej ustalić, czy nie moglibyśmy dysponować cennym narzędziem farmakologicznym (np. w postaci szczepień przeciwkrztuścowych populacji po 65. roku życia), pozwalającym znacznie zmniejszyć ryzyko tej choroby, która niestety niezmiennie wygrywa wyścig z medycyną od czasu opisania jej na początku XX wieku przez Aloisa Alzheimera.
lek. Dariusz Kubicz
Zakład Opiekuńczo-Leczniczy w Krakowie
Na podst. artykułu: The pertussis hypothesis: Bordetella pertussis colonization in the pathogenesis of Alzheimer’s disease.
Keith Rubin, Steven Glazer
Immunobiology 2017; 222 (2): 228–240
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post