Farmakologiczne leczenie Jaskry

Choroby, schorzenia i leczenie oczu.
admin. med.

Farmakologiczne leczenie Jaskry

Post autor: admin. med. »

Leczenie jaskry zaczyna się najczęściej od farmakoterapii. Obecnie pojawia się coraz więcej nowych leków przeciwjaskrowych o zróżnicowanych mechanizmach działania, niemniej jednak ciągle pozostają w użyciu leki starszej generacji. Zasada działania leków przeciwjaskrowych, których celem jest obniżenie ciśnienia śródgałkowego, opiera się na zmniejszeniu produkcji cieczy wodnistej lub poprawie jej odpływu z gałki ocznej.

Produkcja cieczy wodnistej odbywa się w ciele rzęskowym oka i opiera się na procesach aktywnej sekrecji cieczy przez nabłonek ciała rzęskowego oraz ultrafiltracji z naczyń włosowatych ciała rzęskowego. Główną drogę odpływu cieczy wodnistej z gałki ocznej stanowią struktury kąta przesączania (ok. 80 proc.), częściowo ciecz opuszcza gałkę oczną tzw. drogą alternatywną – naczyniówkowo-twardówkową (ok. 20 proc.). W mechanizmie działania znacznej części leków przeciwjaskrowych wykorzystywany jest wpływ na receptory układu autonomicznego, ponieważ reguluje on wytwarzanie i odprowadzanie cieczy wodnistej. Leki przeciwjaskrowe, podawane do worka spojówkowego, wchłaniają się częściowo do krążenia ogólnego, co powoduje, że mogą również oddziaływać ogólnoustrojowo. W użyciu pozostaje obecnie 5 grup leków przeciwjaskrowych:
- parasympatykomimetyki,
- beta-adrenolityki,
- inhibitory anhydrazy węglanowej,
- adrenomimetyki,
- pochodne prostaglandyn.

Najstarszym lekiem przeciwjaskrowym, którego historia sięga już ponad 100 lat, jest parasympatykomimetyk – pilokarpina, stosowana w stężeniu 1–4 proc. (preparaty: 2-procentowa Pilocarpina, 1–2 procentowa Isoptocarpina, 4-procentowy Pilogel). Znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu jaskry wąskiego kąta: w ostrym ataku jaskry i w jej przebiegu przewlekłym. Pobudza receptory cholinergiczne M w mięśniu zwieraczu źrenicy oraz mięśniu rzęskowym. W jaskrze kąta zamkniętego skurcz mięśnia zwieracza źrenicy i jej zwężenie powodują odciągnięcie podstawy tęczówki od kąta przesączania i jego odblokowanie, co przywraca możliwość odpływu cieczy wodnistej przez struktury kąta na zewnątrz gałki ocznej. W jaskrze otwartego kąta wykorzystywane jest oddziaływanie pilokarpiny na mięsień rzęskowy: skurcz podłużnych włókien tego mięśnia, przyczepiających się do struktury beleczkowania rogówkowo-twardówkowego, rozciąga przestrzenie międzybeleczkowe i w ten sposób ulega poprawie upośledzona w tym obszarze łatwość odpływu cieczy wodnistej. Do parasympatykomimetyków należy również karbachol (preparaty: 3-procentowy Carbachol, 1,5-procentowy i 3-procentowy Isoptocarbachol), silniejszy od pilokarpiny z tego względu, że wykazuje większe powinowactwo do receptora M i również działa jako inhibitor acetylocholinesterazy.

Zwężenie źrenicy i skurcz mięśnia rzęskowego, które z jednej strony mają znaczenie lecznicze, mogą być jednocześnie przyczyną miejscowego dyskomfortu. Zwężenie źrenicy może powodować ograniczenie pola widzenia, niekorzystne w przypadkach bardzo zaawansowanego procesu chorobowego, z dużym uszkodzeniem pola widzenia, pogorszenie jakości widzenia u starszych chorych, ze współistniejącą zaćmą (te same leki mają także działanie kataraktogenne), jak również u osób młodszych – wywołując krótkowzroczność akomodacyjną wskutek skurczu mięśnia rzęskowego, czemu często towarzyszą dolegliwości bólowe. Ogólnie ich działanie cholinergiczne może powodować skurcz oskrzeli, bradykardię, biegunkę, ślinotok, nadmierne pocenie się, wzmożoną sekrecję soku żołądkowego. W związku z tym należy zachować ostrożność przy ich stosowaniu w przypadkach obturacyjnych chorób układu oddechowego, choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, przeroście prostaty.

W jaskrze kąta otwartego lekami pierwszego rzutu są antagoniści receptorów beta-adrenergicznych (beta-blokery). Leki te mogą być również wykorzystywane wspomagająco w terapii jaskry kąta zamkniętego. Ta grupa leków, wprowadzona w latach 70. XX w., stanowiła istotny postęp w leczeniu jaskry dzięki silnemu efektowi w zakresie obniżania ciśnienia śródgałkowego. Ich działanie hipotensyjne polega zasadniczo na blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych na nabłonku ciała rzęskowego, których pobudzanie przez katecholaminy w warunkach fizjologicznych powoduje stymulację wydzielania cieczy wodnistej w drodze aktywnej sekrecji. Obkurczanie naczyń ciała rzęskowego wskutek blokowania naczyniorozszerzających receptorów beta-2 powoduje dodatkowo efekt zmniejszenia wytwarzania cieczy w drodze ultrafiltracji. W leczeniu jaskry wykorzystywane są beta-blokery nieselektywne – blokujące receptory beta-1 i beta-2 (timolol – preparaty: 0,25-procentowy i 0,5-procentowy Oftensin, Oftan-Timolol, Timoptic, Timoptic XE, Cusimolol, 0,1-procentowy, 0,25-procentowy i 0,5-procentowy Timohexal, levobunolol – preparaty: 0,25-procentowy i 0,5-procentowy Vistagan, Betagan, metipranolol – preparaty: 0,1 -procentowy i 0,3-procentowy Betamann, karteolol – preparaty: 1-procentowy i 2-procentowy Arteoptic – obdarzony wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną) oraz 1 beta-bloker kardioselektywny (beta-1-selektywny) (betaksolol – preparaty: 0,25-procentowy Betoptic S i 0,5-procentowy Betoptic). Ten ostatni obniża ciśnienie śródgałkowe słabiej niż beta-blokery nieselektywne, co wiąże się z mniejszą ilością receptorów beta-1 na nabłonku ciała rzęskowego. Ważny jest jednak brak jego wpływu na naczyniorozszerzające receptory beta-2, dzięki czemu nie wywołuje on skurczu naczyń w nerwie wzrokowym, a nawet może mieć działanie naczyniorozszerzające, dzięki właściwości blokowania kanałów wapniowych. Ma to istotne znaczenie ze względu na teorię naczyniopochodnego uszkodzenia nerwu wzrokowego w przebiegu jaskry. Leki z tej grupy są lepiej tolerowane miejscowo niż parasympatykomimetyki (nie mają wpływu na mięsień zwieracz źrenicy i mięsień rzęskowy), rzadko wywołują odczyny alergiczne, jednak ogólnie mogą powodować skurcz oskrzeli, bradykardię, bloki serca, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie tętnicze, depresję, mogą maskować objawy hipoglikemii u cukrzyków. Przeciwwskazaniami do stosowania beta-blokerów są: astma oskrzelowa i obturacyjne choroby płuc, bloki serca II i IIIo, bradykardia, niewyrównana niewydolność krążenia, ostrożnie należy je stosować u chorych z chwiejną cukrzycą. Kardioselektywność betaksololu pozwala na stosowanie go w przypadkach chorób układu oddechowego, choć z ostrożnością, ponieważ niekiedy może on także wywołać skurcz oskrzeli. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna karteololu powoduje, że działa on w mniejszym stopniu kardiodepresyjnie, niż inne beta-blokery. W skojarzeniu z ogólną terapią blokerami kanałów wapniowych leki z tej grupy mogą powodować spadek ciśnienia krwi lub zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (szczególnie w przypadku leczenia werapamilem lub diltiazemem).
Ze względu na synergizm działania beta-blokerów i parasympatykomimetyków (jedne leki zmniejszają sekrecję cieczy wodnistej, drugie – poprawiają jej odpływ z gałki ocznej) stosuje się je łącznie w preparatach złożonych, np. połączenie timololu i pilokarpiny (Fotil, Timpilo).

Inną grupę leków, obniżających ciśnienie śródgałkowe na zasadzie zmniejszania sekrecji cieczy wodnistej, stanowią sulfonamidy – inhibitory anhydrazy węglanowej – enzymu, obecnego w nabłonku ciała rzęskowego i zaangażowanego w produkcję cieczy. Do niedawna istniały tylko leki z tej grupy podawane ogólnie (acetazolamid – preparaty: Diuramid – tabl. 0,25 g, Diamox ini. dożylna 0,5 g, diklofenamid – preparat: Diclofenamidum – tabl. 0,05 g). Leki te powodują efekt moczopędny (działanie to ustępuje po kilku dniach stosowania), mogą wywoływać hipokaliemię (zwykle przy leczeniu przewlekłym stosowana jest suplementacja potasu), parestezje, dolegliwości ze strony układu pokarmowego (zapalenie błony śluzowej żołądka), kwasicę metaboliczną, która może nasilać kwasicę ketonową w cukrzycy, zapalenie wątroby, śpiączkę wątrobową u chorych z marskością wątroby, kamicę nerkową, wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi, skórne odczyny alergiczne, a także anemię aplastyczną. Są one przeciwwskazane w niewydolności nerek, nadnerczy i wątroby, w ciąży, ostrożnie stosować je należy w cukrzycy i kamicy nerkowej. Rzadko stosuje się je przewlekle, natomiast ich duża siła działania hipotensyjnego powoduje, ze znajdują zastosowanie doraźne – w leczeniu ostrego ataku jaskry.
Obecnie istnieją już leki z tej grupy do stosowania miejscowego (dorzolamid – preparat: 2-procentowy Trusopt, brinzolamid – preparat: 1-procentowy Azopt), działające hipotensyjnie znacznie słabiej, niż ogólnie stosowane inhibitory anhydrazy węglanowej, ale pozbawione typowych dla nich, ogólnoustrojowych oddziaływań niepożądanych. Są one lekami drugiego rzutu w terapii jaskry pierwotnej otwartego kąta w przypadku istnienia przeciwwskazań do stosowania beta-blokerów. Leki te słabiej obniżają ciśnienie śródgałkowe od beta-blokerów nieselektywnych i są gorzej tolerowane miejscowo od beta-blokerów, częściej wiążą się z odczynami alergicznymi. Istnieje preparat złożony, zawierający leki z obu tych grup, obniżających wydzielanie cieczy wodnistej, stanowiący połączenie timololu i dorzolamidu (Cosopt).

Leki z grupy adrenomimetyków mają złożony i nie do końca poznany mechanizm działania. W tej grupie wyróżnia się adrenomimetyki selektywne (alfa-2-adrenomimetyki) i nieselektywne (alfa-beta-adrenomimetyki).
W razie przeciwwskazań do stosownia beta-blokerów, następną alternatywą po inhibitorach anhydrazy węglanowej są alfa-2-adrenomimetyki. Mechanizm działania tych leków polega na obniżeniu produkcji cieczy wodnistej poprzez stymulację receptora alfa-2-adrenergicznego na nabłonku ciała rzęskowego, który wywiera efekt hamujący jej produkcję, przeciwny do receptora beta. Ich wpływ może wiązać się też z pobudzeniem presynaptycznych receptorów alfa-2 na zakończeniach włókien układu współczulnego, unerwiających nabłonek rzęskowy, co powoduje zmniejszenie wydzielania noradrenaliny. Leki te oddziałują również ośrodkowo, powodując obniżenie aktywności układu współczulnego i zmniejszenie sekrecji katecholamin, odpowiedzialnych za produkcję cieczy wodnistej. Działają one słabiej hipotensyjnie od nieselektywnych beta-blokerów. Najstarszym lekiem z tej grupy jest klonidyna (preparaty: 0,125; 0,25 i 0,5-procentowy Isoglaucon). Ze względu na wywoływanie hipotensji tętniczej, bardzo niekorzystnej dla ukrwienia nerwu wzrokowego oraz objawy uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (depresja, bóle i zawroty głowy), nie jest już obecnie praktycznie stosowana. Nowszy lek z tej grupy – apraklonidyna (preparaty: 0,5-procentowy i 1-procentowy Iopidine) charakteryzuje się mniejszą ilością niekorzystnych efektów ogólnoustrojowych, dzięki znacznie zmniejszonemu przenikaniu przez barierę krew-mózg, ale wywołuje często odczyny alergiczne, co wielokrotnie uniemożliwia jej długotrwałe stosowanie – głównie stosuje się ją doraźnie – jako lek zapobiegający zwyżkom ciśnienia po terapii laserowej w jaskrze otwartego kąta (trabeculoplastyka laserowa). Duże nadzieje wiąże się z najnowszym lekiem w tej grupie – brimonidyną (preparat: 0,2-procentowy Alphagan), która lepiej penetruje do gałki ocznej i wykazuje wysoką alfa-2 selektywność. Istnieją przypuszczenia, że lek ten, stymulując receptory alfa-2-adrenergiczne w komórkach zwojowych siatkówki, może wywierać efekt neuroprotekcyjny – poprzez uruchamianie mechanizmów, chroniących je przed typowym dla jaskry obumieraniem w drodze apoptozy. Im wyższe powinowactwo do receptora alfa-2, tym silniejszy efekt hipotensyjny w zakresie ciśnienia śródgałkowego oraz mniej miejscowych i ogólnych efektów, związanych ze stymulacją również receptorów alfa-1-adrenergicznych, co jest możliwe szczególnie w przypadku poprzednich 2 leków z tej grupy. Pobudzenie receptorów alfa-1 w tęczówce może skutkować poszerzeniem źrenicy, co powoduje, że leki te są przeciwwskazane w jaskrze kąta zamkniętego. Miejscowo leki te mogą powodować: retrakcję powiek i zmniejszenie wydzielania łez (suchość spojówek), a ogólnie indukować hipotonię tętniczą, zaburzenia rytmu serca, skurcze naczyń obwodowych. Przeciwwskazaniami ogólnymi do stosowania leków z tej grupy są: ogólna terapia inhibitorami MAO, zaburzenia rytmu w przebiegu szczególnie zespołu chorego węzła zatokowego, stany depresyjne, choroba Raynauda, dzieci do 12. roku życia. Przy jednoczesnym ogólnym stosowaniu beta-blokerów lub glikozydów naparstnicy mogą występować zaburzenia rytmu serca. Zaletą leków z tej grupy jest możliwość stosowania ich w astmie oskrzelowej.

Nieselektywne alfa-beta-adrenomimetyki: adrenalina (preparaty: 0,1-procentowy d-Epifrin, 0,25-procentowy, 0,5-procentowy, 1-procentowy Epinal lub Isopto-Epinal) i dipiwefryna (preparaty: 0,1-procentowy Pivepol, Oftanex, Propine) powodują obniżenie ciśnienia śródgałkowego w ciągle jeszcze nie do końca poznanym mechanizmie działania, mimo że adrenalina została wprowadzona do leczenia jaskry kilkadziesiąt lat temu, jako druga po pilokarpinie. Dipiwefryna jest prolekiem – w trakcie przenikania przez rogówkę ulega hydrolizie do adrenaliny. Leki te powodują nieznaczne obniżenie produkcji cieczy wodnistej poprzez stymulację receptora alfa-2 nabłonka ciała rzęskowego oraz powodowanie funkcjonalnej blokady receptora beta, która polega na jego odwrażliwieniu przy długotrwałym stosowaniu, ale ich główny mechanizm działania zależy od poprawy łatwości odpływu cieczy przez beleczkowanie rogówkowo-twardówkowe. Efekt ten może być związany, wg najnowszych hipotez, z relaksacją beleczkowania rogówkowo-twardówkowego i poszerzeniem przestrzeni międzybeleczkowych w wyniku stymulacji receptorów beta-2-adrenergicznych utkania beleczkowego lub pobudzania syntezy prostaglandyn typu E w odcinku przednim gałki ocznej, które również działają relaksacyjnie na strukturę beleczkowania. Mimo takich mechanizmów działania leki te obniżają ciśnienie śródgałkowe słabiej od beta-blokerów lub alfa-2-adrenomimetyków, co może być spowodowane nieselektywnością ich oddziaływania i wzajemnym znoszeniem się oddziaływań alfa i beta-adrenergicznych. Ze względu na efekt poszerzania źrenicy są przeciwwskazane w jaskrze kąta zamkniętego. Ich zaletą jest możliwość stosowania w przypadku astmy oskrzelowej, wadą – duża ilość niekorzystnych oddziaływań ogólnych (tachykardia, prowokowanie zaburzeń rytmu serca, epizodów wieńcowych, skurczu naczyń obwodowych, zwyżek ciśnienia tętniczego) i miejscowych (reakcje alergiczne, depozyty adrenochromowe w spojówkach, uszkodzenie plamki żółtej szczególnie w oczach bezsoczewkowych). Liczba reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego jest znacznie zminimalizowana w przypadku dipiwefryny, która dzięki lepszej penetracji przez rogówkę niż adrenalina, stosowana jest w mniejszym stężeniu. Ogólne przeciwwskazania do terapii lekami z tej grupy stanowią zaburzenia rytmu serca, niewyrównane nadciśnienie tętnicze, zaawansowana choroba niedokrwienna serca, nadczynność tarczycy, ostrożnie stosuje się w cukrzycy i ciąży.

Najnowszą grupą leków przeciwjaskrowych, znaną zaledwie od kilku lat, są pochodne prostaglandyn: latanoprost (preparat: 0,005-procentowy Xalatan) – syntetyczna pochodna naturalnie występującej w gałce ocznej prostaglandyny PGF-2-alfa i unoproston (preparat: 0,12-procentowy Rescula) – substancja z grupy dokozanoidów, pochodna metabolitu prostaglandyn. Leki te ułatwiają odpływ cieczy wodnistej z gałki ocznej, bez zmniejszania jej produkcji, co jest istotną ich zaletą, ponieważ ciecz wodnista spełnia określone funkcje w przednim odcinku gałki ocznej (np. odżywiania struktur beznaczyniowych oka – soczewki i rogówki). Mechanizm działania latanoprostu wynika ze zwiększenia odpływu cieczy wodnistej z gałki ocznej inną drogą niż przez struktury kąta przesączania, tzw. drogą alternatywną – naczyniówkowo-twardówkową, którą w warunkach fizjologicznych odprowadzane jest średnio ok. 20 proc. cieczy wodnistej. Odpływ ten polega na zwrotnym wchłanianiu cieczy do miejsca jej produkcji – ciała rzęskowego, skąd przez system specjalnych kanałów w twardówce odprowadzana jest na zewnątrz gałki ocznej. Prostaglandyny wywołują wybitne (nawet o 100 proc.) wzmożenie drenażu cieczy wodnistej tą drogą. Latanoprost aktywuje enzymy z grupy metaloproteinaz w ciele rzęskowym, które powodują degradację substancji międzykomórkowej i w ten sposób – poszerzając przestrzenie między komórkami mięśniowymi ciała rzęskowego – ułatwiają odpływ cieczy. Mechanizm działania unoprostonu nie jest do końca poznany, uważa się, że powoduje on również poprawę odpływu drogą naczyniówkowo-twardówkową oraz drogą konwencjonalną – przez beleczkowanie rogówkowo-twardówkowe (prawdopodobnie wskutek aktywacji kanału maxi-K w komórkach beleczkowania, co wywołuje ich hiperpolaryzację i relaksację utkania beleczkowego). Mimo bardziej złożonego mechanizmu działania unoproston obniża ciśnienie śródgałkowe znacznie słabiej niż latanoprost. Istotnymi zaletami działania latanoprostu są bardzo silny efekt hipotensyjny w zakresie ciśnienia śródgałkowego, porównywalny, a nawet większy niż w przypadku najsilniejszego beta-blokera – timololu, a jednocześnie praktyczny brak ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych, co czyni go przydatnym przy współistnieniu tych chorób ogólnych, które są przeciwwskazaniami do stosowania beta-blokerów. Nie ma jeszcze dokładnych informacji o bezpieczeństwie jego stosowania u dzieci do 12. roku życia i u kobiet w ciąży. Lek ten jest też dobrze tolerowany miejscowo, jednym z nielicznych jego efektów niepożądanych w gałce ocznej jest możliwość powodowania trwałej zmiany zabarwienia tęczówki wskutek zwiększenia melanogenezy i nasilenia gromadzenia barwnika w melanocytach tęczówki. Efektu tego praktycznie nie obserwuje się w przypadku unoprostonu. Duża siła działania hipotensyjnego oraz dobra tolerancja ogólna i miejscowa leków z tej grupy powoduje, że pochodne prostaglandyn mają szansę stać się lekami pierwszego rzutu w terapii jaskry pierwotnej otwartego kąta w XXI w. i zastąpić beta-blokery.

Strategia terapii hipotensyjnej w jaskrze jest odmienna w przypadku zamkniętego i otwartego kąta przesączana. W jaskrze kąta zamkniętego, która przebiega typowo z napadami ostrych lub podostrych ataków znacznie podwyższonego ciśnienia śródgałkowego, wynikających z zamknięcia kąta przesączania przez nasadę tęczówki, istotne jest szybkie odblokowanie kąta, czemu służy stosowanie parasympatykomimetyków oraz obniżenie ciśnienia przez stosowanie silnych leków hipotensyjnych (ogólnie stosowane inhibitory anhydrazy węglanowej i wspomagająco-miejscowe beta-blokery). W przypadku niepowodzenia tej terapii wskazane jest podanie ogólne leków osmotycznych, obniżających ciśnienie śródgałkowe poprzez odwodnienie gałki ocznej (mannitol dożylnie lub wodny roztwór glicerolu – doustnie). Po opanowaniu ostrego ataku jaskry ważne jest zapobieganie powtórnym nawrotom choroby – w tym celu wskazane jest zastosowanie terapii laserowej (irydektomii), leczenie parasympatykomimetykami, a czasem wspomagająco lekami obniżającymi produkcję cieczy wodnistej (beta-blokery, inhibitory anhydrazy węglanowej).

W terapii jaskry pierwotnej otwartego kąta, przebiegającej przewlekle z miernie podwyższonymi ciśnieniami śródgałkowymi, wskazane są leki obniżające produkcję cieczy wodnistej (beta-blokery, inhibitory anhydrazy węglanowej, alfa-2-adrenomimetyki) i/lub leki poprawiające odpływ cieczy wodnistej z gałki ocznej, co wydaje się nawet bardziej wskazane ze względu na upośledzony mechanizm odpływu cieczy z oka (prostaglandyny, nieselektywne adrenomimetyki, parasympatykomimetyki). Również w części przypadków tej postaci jaskry pierwotnej otwartego kąta, która przebiega z ciśnieniem śródgałkowym w granicach statystycznej normy (jaskra normalnego ciśnienia), korzystny efekt terapeutyczny przynosi obniżanie ciśnienia śródgałkowego, co wynika najprawdopodobniej z tego, że ciśnienie to jest względnie za wysokie w stosunku do indywidualnej oporności nerwu wzrokowego. Biorąc pod uwagę naczyniopochodną teorię uszkodzenia nerwu wzrokowego w jaskrze pierwotnej otwartego kąta, leczenie przeciwjaskrowe powinno wiązać się nie tylko z obniżaniem ciśnienia śródgałkowego, lecz również z poprawą ukrwienia włókien nerwu wzrokowego oraz z efektem neuroprotekcyjnym wobec komórek zwojowych siatkówki.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post