ForumMedyczne.edu.pl

Wpływ czynników środowiskowych na rozwój cukrzycy typu 2 znany był już od dawna. Analizy zachorowalności m.in. grup emigrantów narażonych na negatywne wzorce odżywiania w nowym miejscu zamieszkania dowiodły, iż rozwijali oni zaburzenia tolerancji glukozy częściej niż ich rodacy, których styl życia pozostał bez zmian. Z drugiej strony liczne opracowania wykazały wpływ genomu na rozwój cukrzycy typu 2, a nowe technologie biologii molekularnej pozwoliły powiązać pewne konkretne sekwencje DNA ze zwiększonym jej ryzykiem.

Występowanie rodzinne cukrzycy typu 2 wg jednych przemawiało za podłożem genetycznym choroby, wg innych mogło być związane z nieprawidłowymi nawykami żywieniowymi bądź brakiem aktywności fizycznej jako wzorcem zachowania, przekazywanym między jej członkami. O ile trudno było na tej podstawie wyciągnąć jednoznaczne wnioski, o tyle badania przeprowadzone na bliźniętach monozygotycznych wykazały bezspornie wpływ genomu człowieka na ryzyko rozwoju choroby. W zestawieniu z od dawna znanymi czynnikami środowiskowymi – nieprawidłowym odżywianiem się, otyłością i brakiem aktywności fizycznej, fakt ten ukształtował postrzeganie cukrzycy typu 2 jako choroby o wieloczynnikowej patogenezie. Jej rozwój zależy zarówno od stylu życia jak i predyspozycji genetycznych.
Nowoczesne metody biologii molekularnej pozwalają identyfikować sekwencje związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Aktualnie w ich poszukiwaniach wykorzystuje się 2 podejścia: poszukiwanie charakterystycznych sekwencji występujących częściej w populacji chorych (bez pierwotnego ich definiowania) oraz analizę z góry zdefiniowanych genów potencjalnie „podejrzanych” (np. związanych z metabolizmem insuliny).
Dzięki wieloletnim badaniom udało się zidentyfikować szereg genów, które mogą mieć wpływ na zaburzenia glikemii. Wszyscy ludzie mają podobne sekwencje DNA, a różnice dla określonych genów mogą niekiedy sprowadzać się do pojedynczego nukleotydu (tzw. polimorfizm pojedynczego nukleotydu – SNP). Pewne polimorfizmy w allelach czynią je mniej lub bardziej „diabetogennymi”. Te subtelne zmiany są niezauważalne w fenotypie pojedynczego pacjenta, ich wpływ jest bowiem za słaby. Jednak określona konfiguracja alleli genów związanych z kontrolą glikemii może zwiększać ryzyko danego pacjenta. Taki efekt ujawnia się dopiero w analizach większych grup ludzi.

Do dziś odkryte warianty genów o potencjalnie istotnym znaczeniu w rozwoju cukrzycy typu 2. to m. In.:

CAPN10 – gen kalpaliny 10 – proteazy cysteiny, warianty Intron SNP43, G i Intron SNP44, C wiązane są z upośledzeniem sekrecji insuliny oraz produkcji glukozy w wątrobie;
PPAR-gamma – gen receptora gamma aktywowanego proliferatorem peroksysomów (wariant Pro12Ala) – jego diabetogenne działanie przejawia się głównie wzrostem insulinooporności (mutacje tego genu powodują jedną z postaci cukrzycy monogenowej);
KCN11 – gen kodujący białko kanału potasowego komórek beta trzustki – wariant Liz 23 uznawany jest za diabetogenny (stopniowa dysfunkcja komórek beta);
TCF7L2 – gen kodujący czynnik transkrypcyjny „7 like 2”, jego warianty rs12255372 i rs7903146 wiązane są z wyższym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2., diabetogenne warianty uznawane są za najsilniejsze dotychczas poznane pojedyncze genetyczne czynniki ryzyka choroby;
INS – gen kodujący proinsulinę – w zależności od ilości powtórzeń pewnej sekwencji we fragmencie VNTR genu ryzyko wystąpienia choroby rośnie (30-60 powtórzeń) lub maleje (120-170 powtórzeń);
ABCC8 – gen kodujący receptor dla sulfonylomocznika 1, mający wpływ na uwalnianie insuliny, wariant Tyr61 może przekładać się na dysfunkcję komórek beta trzustki ;
wiele innych (SLC2A1, WFS1, Gys-1)


Powyższe odkrycia znacząco poszerzają wiedzę z zakresu patofizjologii cukrzycy. Wiele odległych od siebie punktów na mapie genomu może pośrednio lub bezpośrednio wpływać na kontrolę glikemii. Kanały jonowe, czynniki transkrypcyjne czy receptory komórkowe, oddziaływujące na funkcjonowania komórek beta, sekrecję insuliny, czy produkcję proglukagonu - wszystkie one mogą korzystnie lub niekorzystnie ingerować w metabolizm węglowodanów. Allele kodujących je genów u każdego człowieka tworzą niepowtarzalny układ. Ich dokładne poznanie może pomóc ocenić indywidualne predyspozycje do wystąpienia choroby, skłonność do hiperglikemii, itd. To sprawi, że cukrzyca u każdego chorego może stać się „wyjątkową chorobą” o sprecyzowanym patomechanizmie i dostosowanym do niego leczeniu.

Niestety aktualny stan wiedzy nie pozwala jeszcze na taką indywidualizację w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu cukrzycy typu 2. Dotychczas zidentyfikowano niewielką część czynników genetycznych istotnych w jej rozwoju i nie ustalono dokładnych zależności między nimi. To oznacza, że nie można jeszcze precyzyjnie określać ryzyka zachorowania czy implikacji terapeutycznych u danego pacjenta, choć taka indywidualizacja jest zapewne kwestią czasu.

Autor: Lek. Wojciech Michalak

Piśmiennictw oraz źródło: medidiabetolog.pl