ForumMedyczne.edu.pl

Łagodne przejściowe zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej – niedoceniana choroba
Tłumaczył lek. Wojciech Durlak
Skróty: FA – fosfataza alkaliczna, PTH – parathormon

Republished from Clinical Pediatrics, 2016, Vol. 55 (6), Andrew S. Chu, Jill G. Rothschild, Update on benign transient hyperphosphatasemia: recognizing an underappreciated condition: 564–566. Copyright 2016, with permission from SAGE Publications.
Wprowadzenie

Lekarze opiekujący się dziećmi często spotykają się ze znacznie zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej (FA). Najczęściej takie wyniki uzyskuje się przypadkowo, przy okazji wykonywania badań laboratoryjnych z powodu innych dolegliwości. Zwiększona aktywność FA sugeruje obecność poważnej choroby kości lub wątroby, ale często zapomina się, że może też mieć charakter łagodny i przejściowy. Umiejętność prawidłowego rozpoznania łagodnego przejściowego zwiększenia aktywności FA (łagodnej, przejściowej hiperfosfatazemii), jako najczęstszej przyczyny zwiększenia aktywności tego enzymu, zarówno u zdrowych, jak i chorych dzieci stanowi kluczowy element pozwalający zrezygnować z poszerzania badań diagnostycznych i zlecania zbędnych konsultacji specjalistycznych.
Opis przypadku

Pediatra skierował 15-miesięcznego chłopca na Szpitalny Oddział Ratunkowy (SOR) z powodu odwodnienia w przebiegu gorączki sięgającej do 40,2oC, wielokrotnych wymiotów treścią niezawierającą żółci i biegunki (w stolcu nie stwierdzono krwi). U dziecka obserwowano zmniejszone łaknienie i zmniejszoną diurezę, a u obojga rodziców wcześniej występowały objawy ze strony przewodu pokarmowego. Ponadto chłopiec chorował na atopowe zapalenie skóry oraz chorobę refluksową przełyku. Na stałe przyjmował omeprazol. W wieku 9 miesięcy chłopiec był hospitalizowany z powodu ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego. Wywiad okołoporodowy nie był obciążony, szczepienia wykonywano zgodnie z programem szczepień ochronnych.

W badaniu przedmiotowym stan ogólny chłopca określono jako średni, temperatura ciała wynosiła 38,3oC, a częstotliwość rytmu serca 149/minutę. Liczba oddechów, ciśnienie tętnicze oraz wysycenie hemoglobiny tlenem były prawidłowe. Ponadto w badaniu zwracały uwagę rozsiane na skórze zmiany wypryskowe. W trakcie badania jamy brzusznej chłopiec płakał, ale nie stwierdzono zlokalizowanych objawów bólowych ani wzdęcia brzucha.

Podjęto próbę pojenia doustnego, która była nieskuteczna. Chłopca przyjęto do szpitala i rozpoczęto nawadnianie dożylne. Na SOR pobrano materiał (w tym stolec) do badań mikrobiologicznych. Parametry morfologii krwi oraz wynik badania ogólnego moczu były prawidłowe. W badaniach biochemicznych wykazano nieznacznie zmniejszone stężenie wodorowęglanów wynoszące 19,3 mmol/l. Stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz aminotransferazy alaninowej (ALT), a także γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP) były prawidłowe, natomiast aktywność FA była niespodziewanie znacząco zwiększona i wynosiła 6790 U/l (20-krotnie przekraczała górną granicę normy dla wieku).

Biorąc pod uwagę znacznie zwiększoną aktywność FA, dalsze badania ukierunkowano na poszukiwanie czynników ryzyka i objawów sugerujących chorobę kości lub wątroby. W diecie dziecka nie stwierdzono ograniczeń, chłopiec odpowiednio długo przebywał na słońcu, a w wywiadzie nie stwierdzono bólu kostnego ani złamań. W rodzinie nie występowały złamania spowodowane niewielkimi urazami. Ból brzucha u chłopca był łagodny i miał nieswoisty charakter, nie był wyraźnie ograniczony do prawego górnego kwadrantu jamy brzusznej, nie towarzyszył mu świąd, biegunka tłuszczowa ani ciemne zabarwienie moczu. Chłopiec nie przyjmował leków powodujących zapalenie wątroby. W badaniu przedmiotowym nie zauważono bolesności przy palpacji układu kostnego, deformacji ani objawów krzywicy. U dziecka nie stwierdzono zażółcenia twardówek, powiększenia wątroby i śledziony, bolesności palpacyjnej wątroby, palców pałeczkowatych, żółtaczki ani żadnych innych objawów skórnych sugerujących przewlekłą chorobę wątroby. W kolejnym dniu ponownie oznaczono aktywność FA, która nadal była zwiększona i wynosiła 5775 U/l. Jednocześnie zlecono oznaczenie aktywności izoenzymów FA, stężenia parathormonu (PTH) oraz 25-hydroksywitaminy D3 [25(OH) D]. Uznano, że objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych u dziecka wskazują na łagodne, przejściowe zwiększenie aktywności FA.

Napadowy, kurczowy ból brzucha oraz epizody gorączki stopniowo ustępowały podczas pierwszych 48 godzin hospitalizacji. Chłopiec przyjmował więcej płynów doustnie, dlatego odstawiono nawadnianie dożylne, a wymioty i biegunka ostatecznie całkowicie ustąpiły. Wyniki posiewów krwi oraz stolca, podobnie jak badania stolca w kierunku zakażeń wirusowych i inwazji pasożytniczych były ujemne. Wyniki oznaczenia stężenia 25(OH)D oraz PTH uzyskano już po wypisie dziecka i były one prawidłowe. W oznaczeniu aktywności izoenzymów FA stwierdzono zwiększenie aktywności zarówno frakcji wątrobowej, jak i kostnej. Aktywność frakcji wątrobowej wynosiła 2714 U/l (47% całkowitej aktywności), zaś frakcji kostnej – 3061 U/l (53%). Nie stwierdzono aktywności pozostałych izoenzymów FA. Aktywność frakcji wątrobowej była nieznacznie większa od frakcji kostnej niż oczekiwano. 11 tygodni później ponownie oznaczono aktywność FA, uzyskując prawidłowy wynik (242 U/l). Tym samym potwierdzono rozpoznanie łagodnej, przejściowej hiperfosfatazemii.
Dyskusja

FA to enzym z grupy fosfohydrolaz produkowany przede wszystkim w wątrobie, kościach oraz łożysku. Fizjologicznie wykazuje dużą aktywność w rosnącej tkance kostnej oraz w żółci.1 Wyróżnia się nieswoisty izoenzym zawierający izoformy: wątrobową, kostną oraz nerkową, a także 3 swoiste tkankowo izoenzymy: jelitowy, łożyskowy oraz pochodzący z komórek germinalnych (zwany także łożyskopodobnym).2 Do identyfikacji poszczególnych typów enzymu wykorzystuje się różnice w ruchliwości elektroforetycznej. Izoenzym kostny i wątrobowy są szybko eliminowane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi zaledwie 2 dni.3 Aktywność FA w surowicy zależy od wieku i jest zwykle większa u dzieci niż u dorosłych. Wynika to z fizjologicznie większej aktywności osteoblastów u dzieci. Aktywność zwiększa się w okresach przyspieszonego wzrastania w pierwszych 3 miesiącach życia, a także 2–3-krotnie w trakcie skoku wzrostowego, który ma miejsce podczas dojrzewania płciowego.2 W diagnostyce różnicowej zwiększonej aktywności FA u dzieci należy uwzględnić przede wszystkim choroby kości (krzywica, gojenie złamań, osteomalacja, guzy kości); choroby wątroby (zapalenie wątroby, cholestaza, choroby nowotworowe); rzadziej choroby nerek (przewlekła niewydolność nerek, choroby cewek nerkowych) oraz reakcje polekowe (leki przeciwpadaczkowe, antybiotyki).1

Łagodne, przejściowe zwiększenie aktywności FA po raz pierwszy opisał Bach w 1954 roku, natomiast pierwsze kryteria diagnostyczne opracowali w 1985 roku Kraut i wsp.4 W kryteriach rozpoznania uwzględniono dzieci w wieku <5 lat, u których w badaniu przedmiotowym i badaniach laboratoryjnych nie stwierdza się cech świadczących o chorobie wątroby lub kości, ale występuje zwiększona aktywność zarówno izoenzymu wątrobowego, jak i kostnego FA. Łagodną, przejściową hiperfosfatazemię stwierdzano zarówno u zdrowych, jak i u chorych dzieci z różnymi objawami. Aktywność enzymu wracała do wartości prawidłowych w ciągu 4 miesięcy.4 Łagodne zwiększenie aktywności FA często stwierdza się przypadkowo, podczas rutynowych badań laboratoryjnych lub w trakcie badań przeprowadzanych z powodu różnych chorób. W jednym z prospektywnych badań kohortowych łagodne zwiększenie aktywności stwierdzono u 2,8% spośród 321 zdrowych dzieci <2. roku życia.5 Najprawdopodobniej stanowi ono najczęstszą przyczynę zwiększenia aktywności FA u niemowląt i małych dzieci. W badaniu opublikowanym w 2013 roku obejmującym 733 dzieci wykazano, że mediana wieku rozpoznania łagodnej, przejściowej hiperfosfatazemii wynosi 18 miesięcy i występuje ona z równą częstością u dziewczynek i chłopców.6 Aktywność enzymu zwykle istotnie się zwiększa – mediana odpowiada 9-krotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowej w stosunku do wieku, a opisano nawet 71-krotnie przekroczoną górną granicę normy. U 71% dzieci stwierdzano co najmniej 5-krotne zwiększenie aktywności FA. Wartości pośrednie, które nie przekraczają 5-krotnego zwiększenia aktywności, mogą wynikać z oznaczenia w trakcie rozwijania się lub ustępowania tego stanu.5 Aktywność FA zwykle wraca do wartości prawidłowych w ciągu około 10 tygodni (mediana), a u 80% dzieci w okresie 4 miesięcy, stąd określenie „przejściowe”. Nie stwierdzono, aby zwiększenie aktywności FA stanowiło zagrożenie dla życia lub powodowało jakiekolwiek niekorzystne następstwa zdrowotne, stąd określenie „łagodne”.

Przejściowe, łagodne zwiększenie aktywności FA często wiązano z przebyciem różnych łagodnych zakażeń. W badaniu opublikowanym w 2009 roku u 2/3 chorych w okresie miesiąca przed zwiększeniem aktywności FA obserwowano objawy wskazujące na zakażenie wirusowe. Na możliwy związek wskazują też doniesienia dotyczące zwiększenia zapadalności w miesiącach jesienno-zimowych.5 Opisano związek zwiększenia aktywności FA z zakażeniem powszechnie występującymi wirusami, na przykład wywołującymi zakażenia układu oddechowego lub pokarmowego (jak u dziecka opisanego w tym artykule), enterowirusem7 lub wirusem Epsteina i Barr.8 W piśmiennictwie znane są również opisy przypadków hiperfosfatazemii u pacjentów z zahamowaniem wzrastania, zakażeniem wirusem HIV, po przeszczepieniu wątroby, nerki oraz u dzieci z chorobami nowotworowymi, które otrzymują chemioterapię. Należy jednak zaznaczyć, że rozpoznanie łagodnego przejściowego zwiększenia aktywności FA w tych grupach jest z pewnością trudniejsze. Dotychczas nie udowodniono istnienia związku przyczynowo-skutkowego między hiperfosfatazemią a wymienionymi stanami.

Patogeneza łagodnego, przejściowego zwiększenia aktywności FA nie została w pełni wyjaśniona. Biorąc pod uwagę fakt, że stężenie jonów w surowicy, w tym wapnia, a także 25(OH)D i PTH jest zwykle prawidłowe, nie ma dowodów potwierdzających hipotezę, że przyczyną może być niedobór witaminy D3 lub zwiększony metabolizm tkanki kostnej (nadmierna resorpcja). Sugeruje się, że u podłoża choroby może leżeć upośledzone usuwanie FA z organizmu.1,5,6 Kraut i wsp.4 początkowo stwierdzili zwiększenie aktywności zarówno izoenzymu kostnego, jak i wątrobowego. Choć aktywność obydwu izoenzymów wyrażona w liczbach bezwzględnych może być zwiększona, warto podkreślić, że w opublikowanym w 2013 roku badaniu obejmującym 237 chorych wykazano, że pochodzenie tkankowe FA może być zróżnicowane: u 50% dzieci pochodzi głównie z kości, u 14% z wątroby, a u 34% ma pochodzenie mieszane. FA pochodzenia jelitowego i łożyskowego stanowiła główne źródło u <2% dzieci.6
Podsumowanie

Opisany przypadek pokazuje, jak ważne jest prawidłowe rozpoznanie łagodnego, przejściowego zwiększenia aktywności FA w celu uniknięcia niepotrzebnych konsultacji specjalistycznych i poszerzonych badań laboratoryjnych. Uwzględniając kryteria zaproponowane przez Krauta4 oraz dane z nowszego piśmiennictwa, łagodną, przejściową hiperfosfatazemię można podejrzewać u dziecka:

ze znacznie zwiększoną aktywnością FA (mediana wynosi 9-krotność górnej granicy normy)
w wieku <5 lat (mediana: 18 miesięcy)
z ujemnym wywiadem i wynikami badań przedmiotowych w kierunku choroby kości lub wątroby
z prawidłowymi wynikami badań czynności wątroby, czyli AST, ALT, bilirubiny i GGTP
z prawidłowym stężeniem jonów, wapnia, mocznika oraz kreatyniny
ze zwiększoną aktywnością zarówno izoenzymu kostnego, jak i wątrobowego (może występować względna przewaga izoenzymu kostnego, wątrobowego lub mogą one być pochodzenia mieszanego)
z prawidłowym stężeniem PTH i witaminy D3
z prawidłową aktywnością FA w badaniu kontrolnym przeprowadzonym po upływie około 3–4 miesięcy (mediana: 10 tygodni).

Zapamiętaj!*

Łagodna, przejściowa hiperfosfatazemia stanowi najczęstszą przyczynę zwiększenia aktywności FA u dzieci <5. rż.
Aktywność enzymu zwykle jest zwiększona w znacznym stopniu.
Do rozpoznania konieczne jest stwierdzenie prawidłowego stężenia PTH, 25(OH)D, jonów, wapnia, mocznika i kreatyniny.
Występuje zarówno u zdrowych, jak i chorych dzieci, a jej pojawienie się wiązano z przebyciem niektórych chorób zakaźnych (wirus Epsteina i Barr, HIV), przeszczepieniem nerki lub wątroby, a także chorobą nowotworową (choć nie wykazano związku przyczynowego).
Aktywność FA wraca do wartości prawidłowych po upływie 3–4 miesięcy.