ForumMedyczne.edu.pl

Leczenie zapobiegawcze migreny epizodycznej u dorosłych za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia - uaktualnienie wytycznych opracowanych na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2012/05
Streszczenie
Cel: Uaktualnienie zaleceń dotyczących zapobiegawczego leczenia migrenowego bólu głowy opracowanych na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych. Sformułowano następujące pytanie kliniczne: Czy niesteroidowe leki przeciwzapalne lub inne wspomagające metody leczenia są skuteczne w zapobieganiu migrenie?
Metody: Autorzy przeanalizowali wyniki badań opublikowane od czerwca 1999 roku do maja 2009 roku, stosując ustrukturyzowaną procedurę oceny danych naukowych dotyczących skuteczności różnych leków przeznaczonych do zapobiegania migrenie dostępnych w Stanach Zjednoczonych.
Wyniki: Autorzy dokonali przeglądu streszczeń 284 artykułów, z których 49 dotyczyło zapobiegania migrenie i spełniało kryteria wiarygodności klasy I lub II. Spośród tych 49 artykułów w tym dokumencie omówiono 15 prac, które dotyczyły niestandardowych metod leczenia, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub wspomagających metod terapii.
Zalecenia: Lepiężnik jest skuteczny w zapobieganiu migrenie i należy go proponować chorym na migrenę w celu zmniejszenia częstości i ciężkości napadów migreny (siła zalecenia A). Fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, naproksen sodu, MIG-99 (wrotycz maruna [Tanacetum parthenium]), magnez, ryboflawina i histamina podawana podskórnie są prawdopodobnie skuteczne w zapobieganiu migrenie (siła zalecenia B). Skuteczne mogą być również cyproheptadyna, koenzym Q10, estrogeny, kwas mefenamowy i flurbiprofen (siła zalecenia C). Dostępne dane są sprzeczne lub niewystarczające, aby potwierdzić lub wykluczyć przydatność kwasu acetylosalicylowego, indometacyny, kwasów tłuszczowych omega-3 lub hiperbarycznej terapii tlenowej w zapobieganiu migrenie. Montelukast jest prawdopodobnie nieskuteczny w zapobieganiu migrenie (siła zalecenia B).
Zgodnie z wynikami badań epidemiologicznych około 38% chorych na migrenę wymaga leczenia zapobiegawczego, ale tylko 3-13% takie leczenie obecnie stosuje.1 W 2000 roku American Academy of Neurology (AAN) opublikowała wytyczne dotyczące zapobiegania migrenie.2,3 Od tego czasu pojawiły się wyniki nowych badań klinicznych, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo metod zapobiegawczego leczenia migreny. Celem przedstawianej aktualizacji tych wytycznych było uzyskanie odpowiedzi na następujące pytanie kliniczne: Jakie leki przeciwzapalne lub inne metody leczenia wspomagającego są skuteczne w zapobieganiu migrenie pod względem zmniejszenia częstości napadów migreny, liczby dni z migreną lub nasilenia napadów bólu głowy? W tym artykule omówiono skuteczność i bezpieczeństwo pochodnych histaminy i leków przeciwhistaminowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwbólowych oraz różnych preparatów ziołowych, witaminowych i mineralnych. W osobnym artykule omówiono standardowe metody farmakologicznego leczenia zapobiegawczego migreny4 [artykuł ten opublikowano w języku polskim w poprzednim numerze "Medycyny Praktycznej - Neurologii" (4/2012) - przyp. red.].

Omówienie procedury analizy danych

Wytyczne zostały opracowane wspólnie przez AAN oraz American Headache Society. Powołano zespół ekspertów w dziedzinie bólu głowy oraz metodologii badań naukowych, którym powierzono analizę danych naukowych.
W skomputeryzowanych bazach danych MEDLINE, PsycINFO i CINAHL wyszukano nowo przeprowadzone badania. Badania z randomizacją, których wyniki opublikowano w języku angielskim od czerwca 1999 roku do maja 2007 roku, wyszukano, stosując strategię przeszukiwania baz danych opublikowanych artykułów medycznych za pomocą słowa kluczowego "headache" (ból głowy). Dodatkowe przeszukiwanie bazy MEDLINE pozwoliło zidentyfikować artykuły opublikowane do maja 2009 roku, które również poddano ocenie i uwzględniono jako uzupełniające źródła danych naukowych. Wyniki badań dotyczących niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia dostępnych w Stanach Zjednoczonych uwzględniono w analizie pod warunkiem, że uczestniczących w tych badaniach chorych na migrenę losowo przydzielano do grup leczenia (lek badany vs lek standardowy lub placebo), a punkty końcowe oceniano bez znajomości przydziału do grup. Co najmniej dwóch członków zespołu autorów wytycznych niezależnie oceniało każde badanie, określając jego wiarygodność zgodnie z klasyfikacją AAN wiarygodności danych naukowych dotyczących leczenia (załącznik e-3 dostępny na stronie internetowej czasopisma Neurology pod adresem neurology.org). Różnice w ocenie wiarygodności danych rozstrzygano w toku dyskusji między członkami zespołu autorów.

Analiza danych naukowych

Początkowo wyszukano 179 artykułów. Dodatkowe przeszukanie, dotyczące publikacji z lat 2007-2009, dostarczyło kolejnych 105 artykułów. Spośród wszystkich 284 artykułów 15 dotyczyło niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub wspomagających metod leczenia i spełniało kryteria wiarygodności klasy I lub II. Artykuły te omówiono w dalszej części tekstu. W analizie uwzględniono jedynie badania oceniające skuteczność niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub wspomagających metod leczenia w zapobieganiu migrenie epizodycznej (<15 dni z bólem głowy w miesiącu) u dorosłych. Z analizy wykluczono natomiast badania, w których:
oceniano skuteczność leków stosowanych w zapobieganiu lub leczeniu migreny przewlekłej, migreny lekoopornej, bólu głowy typu napięciowego albo bólu głowy u dzieci lub młodzieży;
oceniano doraźne leki przeciwmigrenowe, leki stosowane w leczeniu aury migrenowej lub jej zapobieganiu albo niefarmakologiczne sposoby leczenia;
stosowano jako główne punkty końcowe wskaźniki oceny jakości życia lub niesprawności albo parametry niepoddane odpowiedniej standaryzacji. W przestawianych wytycznych pominięto niesteroidowe leki przeciwzapalne i wspomagające metody leczenia, które nie są powszechnie lub łatwo dostępne w Stanach Zjednoczonych.
Od publikacji pierwotnej wersji wytycznych w 2000 roku AAN zmodyfikowała klasyfikację wiarygodności badań naukowych, uwzględniając kryterium odsetka uczestników, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu. W konsekwencji obniżono klasę wiarygodności badań, które ukończyło mniej niż 80% uczestników.
W odniesieniu do fenoprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, naproksenu, naproksenu sodu oraz indometacyny nie znaleziono nowych badań klasy I lub II. Podstawą zaleceń dotyczących stosowania tych leków są zatem dane naukowe przedstawione w pierwotnej wersji wytycznych (tab. 1). tabela w materiale źródłowym
Poniżej podsumowano dane naukowe pochodzące z badań klasy I i II dotyczące skuteczności niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia w zapobieganiu migrenie. Porównanie bezpieczeństwa i tolerancji tych leków względem placebo lub innych metod leczenia wykracza poza zakres przeprowadzonej analizy skuteczności; niemniej jednak uwzględniono w tych wytycznych ogólne informacje na temat bezpieczeństwa i tolerancji. Ponadto należy zwrócić uwagę, że ocena skuteczności ustalona na podstawie wyników analizowanych badań może zależeć od planu badania, w tym czasu trwania obserwacji (8 tygodni vs 6 miesięcy), stosowanych dawek (małe vs duże) oraz sposobu zwiększania dawkowania i liczby dawek na dobę. Wszystkie te czynniki mogą wpłynąć na czas do ujawnienia się skutecznego działania leku, względną skuteczność leków oraz jakość danych naukowych.

Pochodne histaminy, leki przeciwhistaminowe i antagoniści receptorów leukotrienów

W wytycznych z 2000 roku nie było danych dotyczących stosowania pochodnych histaminy, leków przeciwhistaminowych ani antagonistów receptorów leukotrienów w zapobieganiu migrenie. Od tego czasu przeprowadzono kilka badań, w których oceniano histaminę, cyproheptadynę i montelukast.

Histamina
Trzy badania klasy II przeprowadzone w pojedynczym (i tym samym) ośrodku wskazują na skuteczność histaminy w zapobieganiu migrenie.5-7 N-α-metylohistamina podawana we wstrzyknięciach podskórnych 1-10 ng 2 ×/tydzień zmniejszyła częstość napadów migreny w porównaniu z placebo.5 Po 4 tygodniach leczenia częstość napadów bólu głowy zmniejszyła się w porównaniu z początkiem badania w grupie przyjmującej histaminę z 3,8 do 0,5, a wśród otrzymujących placebo z 3,6 do 2,9 (p < 0,0001). Histamina była znamiennie skuteczniejsza niż placebo w czasie wszystkich wizyt w 12-tygodniowym okresie obserwacji pod względem zmniejszenia częstości, nasilenia i czasu trwania napadów migreny (p < 0,0001). Jedynym zgłaszanym działaniem niepożądanym było przemijające swędzenie w miejscu wstrzyknięcia; nie odnotowano istotnej statystycznie różnicy między grupami pod względem częstości jego występowania. W drugim badaniu klasy II histamina była równie skuteczna jak walproinian sodu pod względem zmniejszenia częstości napadów i skuteczniejsza od walproinianu pod względem zmniejszenia czasu trwania i nasilenia bólu głowy.6 Zarówno walproinian sodu (500 mg/d), jak i histamina (1-10 ng 2 ×/tydzień s.c.) zmniejszyły częstość, czas trwania i nasilenie napadów bólu głowy już po 8 tygodniach leczenia w porównaniu z początkiem badania (p < 0,05). Wśród pacjentów leczonych histaminą nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Tymczasem w grupie otrzymującej walproinian sodu u 37% pacjentów wystąpiły nudności, u 34% - drżenie, u 24% - zwiększenie masy ciała, a u 12% - wypadanie włosów. W trzecim badaniu porównywano skuteczność w zapobieganiu migrenie histaminy i topiramatu.
Zarówno topiramat (100 mg/d), jak i histamina (1-10 ng 2 ×/tydzień s.c.) spowodowały poprawę pod względem częstości i nasilenia napadów migreny oraz stosowania leków doraźnych w porównaniu z początkiem badania.7 Leczenia histaminą zaprzestało przedwcześnie 5 z 45 pacjentów (11%) z powodu niezadowalającego tempa poprawy, a nie ze względu na działania niepożądane. Nieliczni pacjenci zgłaszali przemijające uczucie pieczenia i swędzenia w miejscu wstrzyknięcia. Podobną częstość występowania działań niepożądanych oraz podobny odsetek uczestników, którzy wycofali się przedwcześnie (z powodu zbyt wolno ujawniających się rezultatów leczenia), odnotowano w badaniu dotyczącym walproinianu sodu.6 Stosowanie histaminy we wstrzyknięciach podskórnych wiązało się z przemijającym uczuciem pieczenia i swędzenia w miejscu iniekcji.

Cyproheptadyna
W jednym badaniu klasy II (omówionym w pierwszej części tych wytycznych) cyproheptadyna (4 mg/d) była równie skuteczna jak propranolol (80 mg/d) pod względem zmniejszenia częstości i nasilenia napadów migreny.8

Montelukast
W jednym badaniu klasy I znamiennych różnic między montelukastem (20 mg) i placebo pod względem odsetka pacjentów, u których częstość napadów migreny w miesiącu zmniejszyła się o co najmniej 50% (montelukast 15,4% vs placebo 10,3%; OR 1,64; CI: 0,64-4,20).9 W trzymiesięcznym okresie leczenia nie odnotowano różnic pod względem częstości ani nasilenia działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów otrzymujących montelukast albo placebo.

Wnioski
Histamina podawana podskórnie jest prawdopodobnie skuteczna (trzy badania klasy II) w zapobieganiu migrenie. Cyproheptadyna może być skuteczna w zapobieganiu migrenie i pod tym względem może być równie skuteczna jak propranolol (jedno badanie klasy II). Montelukast jest prawdopodobnie nieskuteczny w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy I; tab. 1).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Skuteczność niesteroidowych leków przeciwzapalnych w zapobieganiu migrenie potwierdzono w pierwotnej wersji wytycznych na podstawie wyników 23 badań z grupą kontrolną dotyczących 10 różnych leków. Badania te wykazały umiarkowane, ale znamienne korzyści stosowania naproksenu sodu oraz korzystny trend w przypadku stosowania flurbiprofenu, ketoprofenu lub kwasu mefenamowego. Ze względu na brak nowych badań klinicznych podstawą zaleceń dotyczących stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w zapobieganiu migrenie są dane uwzględnione w pierwotnych wytycznych. W przypadku kwasu acetylosalicylowego dostępne są nowe dane kliniczne, które uwzględniono w bieżącej aktualizacji.

Kwas acetylosalicylowy
W wytycznych z 2000 roku wykazano sprzeczne wyniki badań dotyczących kwasu acetylosalicylowego. Od ukazania się pierwotnej wersji wytycznych opublikowano wyniki dwóch nowych badań klasy II. Zgodnie z podsumowaniem przedstawionym w pierwszej części tych wytycznych w jednym z tych badań kwas acetylosalicylowy był równie skuteczny w zapobieganiu migrenie co metoprolol.10 W drugim badaniu porównywano kwas acetylosalicylowy (100 mg) stosowany w połączeniu z witaminą E (600 j.m.) co drugi dzień z placebo w połączeniu z witaminą E.11 Nie odnotowano różnic między grupami otrzymującymi kwas acetylosalicylowy i placebo pod względem częstości lub nasilenia napadów migreny po 12 ani po 36 tygodniach.

Wnioski
Skuteczność kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu migrenie pozostaje nieznana (sprzeczne wyniki badań klasy II; tab. 1).

Uwarunkowania kliniczne
Regularne lub codzienne przyjmowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu częstych napadów migreny może nasilić dolegliwości ze względu na rozwój bólu głowy związanego z nadużywaniem leków.12 Przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego, niektórych leków przeciwbólowych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych może zatem nasilić ból głowy. Stosowanie tych leków przez uczestników badań klinicznych dotyczących zabiegania migrenie może utrudnić interpretację kliniczną uzyskanych wyników.

Preparaty ziołowe, witaminowe, mineralne i inne sposoby leczenia

Od opublikowania pierwotnej wersji wytycznych przeprowadzono nowe badania poświęcone ocenie skuteczności w zapobieganiu migrenie koenzymu Q10, estrogenów, hiperbarycznej terapii tlenowej, magnezu, MIG-99 (wrotycza maruny), kwasów tłuszczowych omega-3, lepiężnika oraz ryboflawiny.

Koenzym Q10 (postać rozpuszczalna w wodzie)
W jednym małym badaniu klasy II wykazano znamiennie większą skuteczność koenzymu Q10 (100 mg 3 ×/d) niż placebo pod względem zmniejszenia częstości napadów po 4 miesiącach leczenia w porównaniu z początkiem badania.13 Odsetek pacjentów, u których częstość napadów migreny zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił 47,6% w grupie koenzymu Q10 i 14,3% wśród otrzymujących placebo (p = 0,02). Rzeczywiste zmniejszenie częstości napadów wynosiło -1,9 ±1,9 wśród przyjmujących koenzym Q10 oraz 0,09 ±1,9 w grupie placebo (p = 0,05). Jeden pacjent przedwcześnie zakończył leczenie koenzymem Q10 z powodu skórnej reakcji alergicznej.

Estrogeny
Preparat fitoestrogenów, obejmujący izoflawony soi (60 mg), dzięgiel chiński (dong quai; 100 mg) i pluskwicę groniastą (Actaea racemosa; 50 mg), w którym wszystkie składniki zostały wystandaryzowane pod względem pierwotnego alkaloidu, był skuteczniejszy niż placebo pod względem zmniejszenia częstości napadów migreny w małym badaniu klasy II.14 Średnia częstość napadów migreny związanej z miesiączką zmniejszyła się w okresie od 9. do 24. tygodnia leczenia z 10,3 ±2,4 SEM (standardowy błąd pomiaru - standard error of measurement) w grupie placebo do 4,7 ±1,8 SEM wśród pacjentek przyjmujących preparat fitoestrogenów.
W drugim badaniu klasy II estradiol stosowano przezskórnie przez 6 dni poprzedzających pierwszy pełny dzień krwawienia miesiączkowego do drugiego pełnego dnia krwawienia włącznie.15 Estradiol podawany w dawce 1,5 mg w postaci plastra żelowego zakładanego na skórę górnej części uda lub ramienia spowodował zmniejszenie liczby dni z migreną o 22% w porównaniu z placebo (estradiol: 133 dni z migreną; placebo: 171 dni z migreną; RR 0,78; CI: 0,62-0,99; p = 0,04). Poprawa była przemijająca, ponieważ pacjentki zgłaszały 40% zwiększenie liczby dni z migreną w okresie 5 dni po leczeniu (RR 1,40; CI: 1,03-1,92; p = 0,03). Nie odnotowano innych poważnych działań niepożądanych, mimo że w piśmiennictwie medycznym dobrze udokumentowano powszechnie występujące powikłania suplementacji estrogenów. Przeprowadzono niewiele badań oceniających bezpieczeństwo długotrwałego stosowania estrogenów swoiście w zapobieganiu migrenie.

Hiperbaryczna terapia tlenowa
W jednym badaniu klasy II nie stwierdzono żadnych różnic między pacjentami leczonymi za pomocą hiperbarycznej terapii tlenowej (trzy 30-minutowe sesje leczenia na tydzień) i osobami z grupy kotrolnej.16 W obu grupach odnotowano jednak zwiększenie liczby godzin z bólem głowy w porównaniu z okresem przed rozpoczęciem leczenia. Po uwzględnieniu liczby dni zwiększenie liczby godzin z bólem głowy wynosiło 6,9 h/tydzień w grupie poddawanej hiperbarycznej terapii tlenowej oraz 4,7 h/tydzień w grupie kontrolnej. Nie podano wyników oceny tolerancji ani bezpieczeństwa hiperbarycznej terapii tlenowej w zapobieganiu migrenie w porównaniu z grupą kontrolną.

Magnez
W pierwotnej wersji wytycznych na podstawie korzystnych wyników dwóch badań klasy II i niekorzystnych wyników jednego badania klasy III stwierdzono, że magnez jest prawdopodobnie skuteczny w zapobieganiu migrenie. Od ukazania się wytycznych z 2000 roku opublikowano wyniki jednego nowego badania klasy II, w którym połączenie magnezu (300 mg), ryboflawiny (400 mg) i MIG-99 (100 mg) porównywano z placebo (ryboflawina w dawce 25 mg, którą uznano są subterapeutyczną, ale wystarczającą do zmiany koloru moczu i zapewniającą w ten sposób zachowanie warunków ślepej próby).17 W obu grupach stwierdzono poprawę w porównaniu z początkiem badania, nie odnotowano jednak znamiennych różnic między grupami pod względem odsetka pacjentów, u których częstość napadów migreny zmniejszyła się o co najmniej 50% (42% w grupie leczonej i 44% w grupie placebo; p = 0,87). Badanie nie miało dostatecznej mocy, aby wykazać różnice między grupami, a magnez podawano w połączeniu z innymi lekami. Nie można zatem jednoznacznie określić skuteczności magnezu w zapobieganiu migrenie. Nie podano informacji na temat działań niepożądanych.

MIG-99
MIG-99 jest stosunkowo nowym stabilnym wyciągiem wrotycza maruny (Tanacetum parthenium), wytwarzanym powtarzalnie w nadkrytycznym stężeniu CO2. W wytycznych z 2000 roku na podstawie korzystnych wyników trzech badań i niekorzystnych wyników jednego badania (w którym lek podawano w postaci wyciągu alkoholowego) stwierdzono, że MIG-99 może być skuteczny w zapobieganiu migrenie. Od ukazania się pierwotnej wersji wytycznych opublikowano wyniki trzech nowych badań dotyczących stosowania MIG-99 w zapobieganiu migrenie. W jednym badaniu klasy I częstość epizodów migreny zmniejszyła się z 4,76 do 1,9 napadów w miesiącu wśród przyjmujących MIG-99 i do 1,3 napadów w miesiącu w grupie placebo (p < 0,05). W analizie regresji logistycznej odsetków pacjentów, u których stwierdzono poprawę, uzyskano OR 3,4 na korzyść MIG-99 (p < 0,005).18 Działania niepożądane wśród przyjmujących MIG-99 były podobne jak w grupie placebo. Najczęściej obserwowano zaburzenia ze strony układów żołądkowo-jelitowego i oddechowego.
W badaniu klasy II, którego celem było ustalenie optymalnej dawki leku, MIG-99 stosowany w dawce 6,25 mg 3 ×/d (pozostałe badane dawki wynosiły 2,08 i 18,75 mg 3 ×/d) zmniejszył częstość napadów migreny o 1,8 na miesiąc (z 4,5 ±0,8 na początku badania do 3,0 ±1,5 w 12. tygodniu).
Tymczasem w grupie placebo częstość napadów migreny zmniejszyła się o 0,3 na miesiąc (z 4,9 ±0,9 na początku badania do 4,6 ±2,2 w 12. tygodniu; p = 0,02; CI: 1,07-2,49).19
W drugim badaniu klasy II, omówionym wyżej w części dotyczącej magnezu, nie potwierdzono większej skuteczności połączenia magnezu (300 mg), ryboflawiny (400 mg) i MIG-99 (100 mg) niż placebo (ryboflawina 25 mg).17

Kwasy tłuszczowe omega-3
W jednym badaniu klasy I porównano skuteczność wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (3 g 2 ×/d) z placebo.20 Nie stwierdzono znamiennych różnic między grupami pod względem średniej liczby napadów migreny w ciągu czterech ostatnich tygodni leczenia (miesiąc 4), niemniej jednak całkowita liczba napadów podczas 4-miesięcznego okresu obserwacji była mniejsza wśród pacjentów przyjmujących kwasy omega-3. W badaniu tym odnotowano bardzo silny efekt placebo: liczba napadów migreny we wstępnym okresie badania oraz w ciągu 4 miesięcy stosowania placebo zmniejszyła się o 45%, podczas gdy w grupie przyjmującej kwasy omega-3 - o 55% (p = 0,058). Działania niepożądane związane ze stosowaniem kwasów omega-3 obejmowały nadmierne odbijanie, występujące znamiennie częściej w grupie leczonej (8%) niż wśród otrzymujących placebo (1%). Poza tym nie stwierdzono różnic pod względem działań niepożądanych między grupami.

Lepiężnik
W badaniach klinicznych oceniano oczyszczony wyciąg lepiężnika (Petasites). Dwa badania klasy I wykazały skuteczność lepiężnika (50-75 mg 2 ×/d) pod względem zmniejszania częstość napadów migreny.21,22 W pierwszym badaniu częstość napadów migreny zmniejszyła się maksymalnie o 60% w porównaniu z początkiem badania, a zmniejszenie liczby napadów migreny było znamiennie większe niż w grupie placebo (p ≤0,05).21 U pacjentów przyjmujących lepiężnik częstość napadów migreny w miesiącu zmniejszyła się z 3,3 ±1,5 na początku badania do 1,8 ±0,8 po 4 tygodniach, 1,3 ±0,9 po 8 tygodniach oraz 1,7 ±0,9 po 12 tygodniach leczenia. Tymczasem w grupie placebo częstość napadów migreny w miesiącu zmniejszyła się z 2,9 ±1,2 na początku badania do 2,2 ±0,7 po 4 tygodniach (p ≤0,05), 2,4 ±0,8 po 8 tygodniach (p ≤0,05) oraz 2,6 ±1,1 po 12 tygodniach (p ≤0,05). Nie opisano żadnych działań niepożądanych. W drugim badaniu klasy I częstość napadów migreny zmniejszyła się o 48% w grupie przyjmującej wyciąg lepiężnika w dawce 75 mg 2 ×/d (p = 0,0012 vs placebo), o 36% wśród przyjmujących ten lek w dawce 50 mg 2 ×/d (p = 0,127 vs placebo) oraz o 26% w grupie placebo.22 U pacjentów przyjmujących wyciąg lepiężnika w dawce 75 lub 50 mg częściej niż w grupie placebo występowało odbijanie. Należy podkreślić, że ze względu na krótki okres obserwacji omawianych badań nie można ustalić bezpieczeństwa przewlekłego stosowania preparatów lepiężnika.

Ryboflawina
W wytycznych z 2000 roku uwzględniono jedno badanie klasy I, które wykazało większą skuteczność ryboflawiny niż placebo. Na tej podstawie uznano, że ryboflawina prawdopodobnie jest skuteczna w zapobieganiu migrenie. Od tego czasu opublikowano wyniki jednego nowego (omówionego wyżej) badania klasy II, które nie wykazało większej skuteczności połączenia magnezu (300 mg), ryboflawiny (400 mg) i MIG-99 (100 mg) niż placebo (ryboflawina 25 mg).16

Wnioski

Potwierdzono skuteczność lepiężnika w zapobieganiu migrenie (dwa badania klasy I).
Ryboflawina jest prawdopodobnie skuteczna w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy I i jedno badanie II, którego wyników nie można jednoznacznie zinterpretować).
Koenzym Q10 jest prawdopodobnie skuteczny w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy II).
Połączenie izoflawonów soi (60 mg), dzięgla chińskiego (100 mg) i pluskwicy groniastej (50 mg) może być skuteczne w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy II). Estradiol podawany przezskórnie może być skuteczny w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy II); niemniej jednak po usunięciu plastra uwalniającego lek zwiększa się ryzyko nawrotu migreny.
Magnez jest prawdopodobnie skuteczny w zapobieganiu migrenie (liczne badania klasy II). MIG-99 (wrotycz maruna) jest prawdopodobnie skuteczny w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy I, korzystne wyniki jednego badania klasy II i niekorzystne wyniki jednego badania klasy II o niedostatecznej mocy).
Nie ustalono skuteczności hiperbarycznej terapii tlenowej w zapobieganiu migrenie (niekorzystne wyniki badania klasy II, których nie można jednoznacznie zinterpretować).
Nie ustalono skuteczności kwasów tłuszczowych omega-3 w zapobieganiu migrenie (jedno badanie klasy I, którego wyników nie można jednoznacznie zinterpretować).

Zalecenia

Siła zalecenia A

W leczeniu zapobiegawczym migreny należy stosować następujący lek o potwierdzonej skuteczności:
lepiężnik

Siła zaleceń B

W leczeniu zapobiegawczym migreny należy rozważyć następujące leki o prawdopodobnej skuteczności:
niesteroidowe leki przeciwzapalne: fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, naproksen sodu
preparaty ziołowe, witaminowe i mineralne: ryboflawina, magnez, MIG-99 (wrotycz maruna)
pochodne histaminy: histamina s.c.

Siła zaleceń C

W leczeniu zapobiegawczym migreny można rozważyć następujące leki o możliwej skuteczności:
niesteroidowe leki przeciwzapalne: flurbiprofen, kwas mefenamowy
preparaty ziołowe, witaminowe i mineralne: koenzym Q10, estrogeny
leki przeciwhistaminowe: cyproheptadyna

Siła zaleceń U

Dostępne dane naukowe są sprzeczne lub niewystarczające, aby potwierdzić lub wykluczyć stosowanie następujących leków w leczeniu zapobiegawczym migreny:
niesteroidowe leki przeciwzapalne: kwas acetylosalicylowy, indometacyna
preparaty ziołowe, witaminowe i mineralne: kwasy tłuszczowe omega-3
inne: hiperbaryczna terapia tlenowa

Siła ujemnych zaleceń B

W leczeniu zapobiegawczym migreny nie należy rozważać następujących leków o potwierdzonej nieskuteczności:
antagoniści receptorów leukotrienów: montelukast

Uwarunkowania kliniczne

Spośród uczestników przeprowadzonego uprzednio badania epidemiologicznego 38,7% stosowało kiedykolwiek leczenie zapobiegawcze migreny.23 Jedynie 12,4% tych osób obecnie stosowało leczenie zapobiegawcze, a 17,2% przyjmowało leki stosowane w zapobieganiu migrenie z innych wskazań. Nie wiadomo dokładnie, jaki jest odsetek pacjentów, którzy zażywają niesteroidowe leki przeciwzapalne lub stosują wspomagające sposoby leczenia swoiście w celu zapobiegania migrenie. Zagadnienie to wymaga dalszych badań. Należy zwrócić uwagę, że w tym artykule omówiono jedynie metody leczenia dostępne w Stanach Zjednoczonych. W innych krajach omawiane leki mogą być niedostępne w handlu lub są dostępne w odmiennych dawkach lub w postaci innych preparatów albo połączeń lekowych. Przedstawione w tych wytycznych wnioski ograniczają się zatem do metod leczenia dostępnych w Stanach Zjednoczonych.

Ponadto dane naukowe dotyczące skuteczności niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia w zapobieganiu migrenie są ograniczone i powinny być oceniane z uwzględnieniem innych dostępnych sposobów terapii omówionych w pierwszej części wytycznych4. Silbestein i wsp. potwierdzili skuteczność w zapobieganiu migrenie walproinianu sodu (także w równomolowym połączeniu z kwasem walproinowym), topiramatu, metoprololu, propranololu i tymololu i zalecają oferowanie tych leków chorym na migrenę w celu zmniejszenia częstości i nasilenia napadów migreny (siła zaleceń A).

Dane kliniczne dotyczące stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia w zapobieganiu migrenie należy interpretować ostrożnie ze względu na istotne różnice między badaniami pod względem kryteriów kwalifikacji, takich jak nasilenie i częstość napadów oraz współistniejąca niesprawność, a także metod pomiaru ciężkości napadów migreny. Nie określono również schematów stosowania omawianych leków. Nieliczne są badania, które wskazują, w jaki sposób należy stosować omawiane preparaty, szczególnie w odniesieniu do strategii dawkowania i przyjmowania z innymi lekami. Kiedy pacjenci wybierają lub zaleca się im niesteroidowe leki przeciwzapalne lub wspomagające metody leczenia w zapobieganiu migrenie, ważne jest monitorowanie leczenia w celu udokumentowania modyfikacji dawkowania oraz ryzyka działań niepożądanych. Bezpieczeństwa długotrwałego stosowania wielu z tych leków nie oceniano jak dotąd dokładnie w badaniach prospektywnych, szczególnie w zapobiegawczym leczeniu migreny.

Uzasadnione są pytania lekarzy dotyczące wielkości dawek i częstości dawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków wspomagających. Częste przyjmowanie leku lub stosowanie dużych dawek może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem nasilenia bólu głowy lub rozwoju bólu głowy związanego z nadużywaniem leków i wynikających z tego powikłań (takich jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub krwawienia w przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych albo ból głowy z odbicia po zaprzestaniu przyjmowania wrotycza maruny). Koniecznie należy ujawnić wszystkie współistniejące stany i zaburzenia, ponieważ leki i inne wspomagające metody terapii stosowane w leczeniu współistniejących chorób (np. depresji) mogą nasilać ból głowy. Ze względu na częste występowanie migreny u kobiet w wieku rozrodczym szczególnie duże znaczenie mają potencjalne niekorzystne działania leków stosowanych w zapobieganiu migrenie na płód. Przeprowadzono niewiele badań w celu ustalenia długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności tych leków w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią.

Pacjenci mający nieograniczony dostęp do leków wydawanych bez recepty mogą być nieświadomi konieczności regularnych kontroli u lekarza w przypadku przewlekłej choroby, jaką jest migrena, której objawy mogą się z czasem nasilać lub ustępować, często wymagając modyfikacji leczenia. Ważne jest również, aby pacjenci zdawali sobie sprawę z zakresu korzyści, jakie mogą uzyskać, stosując zapobiegawcze leczenie migreny. Edukacja pacjenta na temat migreny i jej leczenia także ma istotne znacznie dla skutecznego postępowania. Niektórzy pacjenci mogą uznać 35% zmniejszenie częstości napadów bólu głowy za niezadowalające, co może ich skłonić do podjęcia ryzyka zwiększenia dawki leku. Ponadto chorzy na migrenę wymagają pouczenia na temat odpowiedniego stosowania leków zapobiegawczych i ryzyka związanego z leczeniem.

Wyniki najnowszych badań wskazują, że niektóre leki stosowane w leczeniu migreny mogą wykazywać długotrwałe działanie ochronne, zapobiegające postępowaniu bólu głowy, podczas gdy inne preparaty mogą zwiększać ryzyko progresji choroby. W jednym badaniu epidemiologicznym, w którym oceniano stosowanie leków w ogólnej populacji chorych na migrenę, wykazano możliwe ochronne działanie kwasu acetylosalicylowego oraz ibuprofenu, zapobiegające progresji migreny epizodycznej do stanów przewlekłego bólu głowy24. Tymczasem z rozwojem takich stanów wiązano stosowanie opioidów. Wnioski dotyczące korzyści i ryzyka przewlekłego stosowania niektórych leków mają obecnie charakter wstępny, niemniej jednak wyniki badań naukowych sugerują, że leki te mogą mieć istotne znaczenie dla progresji i rozwoju określonych wzorców bólu głowy. Tym ważniejsze jest zatem szczegółowe monitorowanie pacjentów z uwzględnieniem regularnej oceny niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia stosowanych w zapobieganiu migrenie.

Zalecenia dotyczące przyszłych badań

Wiedza na temat wielu omawianych w tym artykule niesteroidowych leków przeciwzapalnych i wspomagających metod leczenia jest bardzo ograniczona. Konieczne są zatem dalsze badania, które pozwolą dokładniej ustalić optymalne dawki tych leków w zapobiegawczym leczeniu migreny. Ponadto wiele z tych leków jest łatwo dostępnych, ale nie w celu stosowania w zapobieganiu migrenie. Niewiele wiadomo na temat możliwego zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w razie przyjmowania tych leków jeden lub więcej razy dziennie w zapobiegawczym leczeniu migreny. Należy przeprowadzić więcej badań w celu dokładniejszego ustalenia względnej skuteczności omawianych leków w porównaniu z innymi metodami leczenia farmakologicznego. Przedstawiona analiza ujawniła jeszcze inne braki dostępnych obecnie badań naukowych. Spośród zagadnień, które zasługują na dalsze badania naukowe w przyszłości, warto wymienić:
dopuszczalność, długotrwałe stosowanie, bezpieczeństwo i skuteczność swoistych metod leczenia zapobiegawczego;
leczenie skojarzone, polegające na połączeniu leczenia farmakologicznego z terapią behawioralną lub równoczesnym stosowaniu dwóch lub więcej leków;
optymalny czas leczenia zapobiegawczego oraz sposoby zakończenia terapii;
czynniki predykcyjne remisji w zależności od odpowiedzi na leczenie zapobiegawcze;
leczenie migreny i często współistniejących zaburzeń (takich jak depresja, otyłość, padaczka, nadciśnienie tętnicze) oraz stosowanie swoistych metod monoterapii lub leczenia skojarzonego w tych podgrupach pacjentów;
opracowanie zasad stopniowanej opieki oraz innych strategii leczenia w odniesieniu do poszczególnych typów migrenowego bólu głowy lub określonych podgrup chorych na migrenę;
przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia zapobiegawczego;
znaczenie wizyt kontrolnych i edukacji pacjentów dla postępowania terapeutycznego;
stosowanie metod leczenia profilaktycznego w celu zapobieżenia progresji migreny (do postaci przewlekłej);
wpływ leczenia zapobiegawczego na skuteczność leczenia doraźnego;
ograniczenie skuteczności zapobiegawczego leczenia migreny spowodowane nadużywaniem leków doraźnych;
badania prospektywne oceniające wystandaryzowane punkty końcowe.

Wkład autorów

Dr Holland: przygotowanie manuskryptu, pisanie/ korekta manuskryptu, koncepcja lub projektowanie badania, analiza lub interpretacja danych. Dr Silberstein: pisanie/korekta manuskryptu, koncepcja lub projektowanie badania, analiza lub interpretacja danych, nadzór nad badaniem. Dr Freitag: pisanie/korekta manuskryptu, analiza lub interpretacja danych, zbieranie danych. Dr Dodick: pisanie/korekta manuskryptu, koncepcja lub projektowanie badania, analiza lub interpretacja danych. Dr Argoff: pisanie/korekta manuskryptu, koncepcja lub projektowanie badania, analiza lub interpretacja danych. Dr Ashman: pisanie/korekta manuskryptu, analiza lub interpretacja danych.

Oświadczenia dotyczące konfliktu interesów

Dr Holland (wcześniej Pearlman) otrzymuje wynagrodzenie za konsultacje od firmy Map Pharmaceuticals oraz American Headache Society, a także środki na badania naukowe z Albert Einstein College of Medicine. Dr Silberstein jest członkiem zespołu doradców, za co otrzymuje wynagrodzenie od firm AGA, Allergan, Amgen, Capnia, Coherex, Colucid, Cydex, GlaxoSmith-Kline, Lilly, MAP, Medtronic, Merck, Minster, Neuralieve, NINDS, NuPathe, Pfizer, St. Jude Medical i Valeant. Pracuje także w biurze rzecznika, za co otrzymuje wynagrodzenie od firm Endo Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline i Merck. Ponadto jest konsultantem, za co otrzymuje wynagrodzenie od firm Amgen i Novartis. Jego pracodawca otrzymuje środki na badania naukowe od firm AGA, Allergan, Boston Scientific, Capnia, Coherex, Endo Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Lilly, MAP, Medtronic, Merck, NINDS, NuPathe, St. Jude Medical oraz Valeant Pharmaceuticals. Dr Freitag pracuje w radach naukowych firm Zogenix Pharmaceuticals, Allergan Pharmaceuticals, Nautilus, MAP Pharmaceuticals, i Nupathe. Otrzymuje zwrot kosztów podróży lub wynagrodzenie od firm GlaxoSmithKline, Zogenix, Merck, Nautilus i Allergan oraz z Diamond Headache Clinic Research and Educational Foundation (nie dla zysku) i American Headache Society (zwrot kosztów podróży). Dr Freitag jest członkiem Rady Dyrektorów National Headache Foundation. Dr Dodick w ostatnich 3 latach pracował w radach doradczych i był konsultantem firm Allergan, Alder, Pfizer, Merck, Coherex, Ferring, Neurocore, Neuralieve, Neuraxon, NuPathe Inc, MAP, SmithKlineBeecham, Boston Scientific, Medtronic, Inc, Nautilus, Eli Lilly & Company, Novartis, Colucid, GlaxoSmithKline, Autonomic Technologies, MAP Pharmaceuticals, Inc., Zogenix, Inc., Impax Laboratories, Inc., Bristol Myers Squibb, Nevro Corporation, Atlas, Arteaus i Alder Pharmaceuticals. W ostatnich 3 latach dr Dodick otrzymywał od CogniMed, Scientiae, Intramed, SAGE Publishing, Lippincott Williams & Wilkins, Oxford University Press, Cambridge University Press, Miller Medical oraz Annenberg for Health Sciences środki na pokrycie kosztów podróży, przygotowania wykładów i pracy redakcyjnej. Dr Dodick jest redaktorem naczelnym oraz członkiem zespołu redakcyjnego czasopism "The Neurologist", "Lancet Neurology" i "Postgraduate Medicine", a wcześniej był redaktorem naczelnym "Headache Currents" i redaktorem pomocniczym "Headache". Otrzymuje wynagrodzenie wynikające z praw autorskich do książek Wolff’s Headache, wyd. 8 (Oxford University Press, 2009) oraz Handbook of Headache (Cambridge University Press, 2010). Ponadto w ostatnich 3 latach dr Dodick otrzymywał środki na badania naukowe od Advanced Neurostimulation Systems, Boston Scientific, St Jude Medical, Inc., Medtronic, NINDS/NIH oraz Mayo Clinic. Dr Argoff jest członkiem rad naukowych Department of Defense and DSMB for the NIH. Otrzymywał także środki na pokrycie kosztów podróży i/lub przygotowania wykładów i/lub pracę w biurze rzecznika od firm Pfizer (King), Janssen (Pricara), Millennium Laboratories, Neurogesx, Forest Laboratories, Eli Lilly, Covidien, and Endo Pharmaceuticals. Ponadto otrzymywał środki na badania naukowe od Endo Pharmaceuticals, Forest Laboratories, Eli Lilly, Neurogesx i Pfizer oraz SBRT sponsorowane przez NIH. Dr Argoff uzyskał również udziały/opcje udziału od firmy Pfizer. Dr Ashman jest redaktorem "Neurology" oceniającym wiarygodność danych naukowych i pracuje w AAN Guideline Development Subcommittee. Dr Ashman nie zgłosił innych konfliktów interesu. Pełne oświadczenia złożono w chwili uzyskania akceptacji AAN Board of Directors. Pełne oświadczenia dotyczące konfliktu interesu znajdują się na stronie internetowej neurology.org.

Oświadczenie

Przedstawione stanowisko zostało opracowane przez American Academy of Neurology (AAN) oraz American Headache Society (AHS) w celach edukacyjnych. Jego podstawą była analiza aktualnych danych naukowych i klinicznych. Autorzy nie usiłowali uwzględnić wszystkich możliwych i właściwych metod postępowania w przypadku określonego zaburzenia neurologicznego lub wszystkich stosownych kryteriów wyboru swoistych procedur. Nie pominęli jednak celowo żadnej z uzasadnionych alternatywnych metod. AAN i AHS uznają, że podejmowanie swoistych decyzji dotyczących sposobu opieki nad pacjentem jest prawem pacjenta i opiekującego się nim lekarza przy uwzględnieniu wszystkich stosownych okoliczności. Celem podrozdziału dotyczącego uwarunkowań klinicznych jest przedstawienie praktycznych wytycznych w perspektywie obecnych problemów praktyki klinicznej; nie należy na jego podstawie formułować żadnych oficjalnych zaleceń praktycznych.

Konflikt interesów

American Academy of Neurology (AAN) oraz American Headache Society (AHS) opracowują niezależne, krytyczne i wiarygodne praktyczne wytyczne dotyczące postępowania klinicznego. AAN i AHS dokładają wszelkich starań, aby zminimalizować ryzyko wpływu potencjalnego konfliktu interesów na formułowane zalecenia. W takim stopniu, w jakim jest to możliwe, AAN i AHS starają się oddzielać autorów praktycznych wytycznych od osób, które mają interes finansowy, aby oceniane w wytycznych produkty odniosły sukces komercyjny lub poniosły porażkę. Wszyscy autorzy wytycznych złożyli oświadczenia dotyczące konfliktu interesów. Komitet nadzorujący dokonał przeglądu tych oświadczeń przed rozpoczęciem projektu. AAN i AHS ograniczają udział autorów, którzy ujawnili istotne konflikty interesów. AAN i AHS nie zezwalają podmiotom komercyjnym na uczestniczenie w procesie tworzenia wytycznych ani na finansowanie takich projektów. Przeglądu wstępnej wersji wytycznych dokonały co najmniej trzy komisje AAN i AHS, zespół neurologów, recenzenci "Neurology" oraz przedstawiciele pokrewnych dziedzin. Politykę ujawniania konfliktu interesów autorów wytycznych (AAN Guideline Author Conflict of Interest Policy) przedstawiono na stronie internetowej AAN pod adresem aan.com.

Piśmiennictwo oraz źródło: mp.pl