Leki przeciwnadciśnieniowe u osób z ciśnieniem tętniczym po

Schorzenia i wady układ krążenia, układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, choroby tętnic i żył
admin. med.

Leki przeciwnadciśnieniowe u osób z ciśnieniem tętniczym po

Post autor: admin. med. »

Leki przeciwnadciśnieniowe u osób z ciśnieniem tętniczym poniżej 140/90 mm Hg

Korzyści ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych u osób z ciśnieniem tętniczym poniżej 140/90 mm Hg
Tłumaczył dr med. Paweł Mertyna

Od Redakcji: Artykuł ten ukazał się w "Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej" (2011; 121: 303-309).

Skróty: ACEI - inhibitor konwertazy angiotensyny, ARB - bloker receptora angiotensynowego, ChNS - choroba niedokrwienna serca, ChSN - choroba sercowo-naczyniowa, DBP - ciśnienie tętnicze rozkurczowe, PChN - przewlekła choroba nerek, RA - (układ) renina-angiotensyna, SBP - ciśnienie tętnicze skurczowe

Streszczenie
Leki przeciwnadciśnieniowe stosuje się w celu obniżenia ciśnienia tętniczego, ale ostatecznie ich rzeczywista wartość polega na zmniejszaniu chorobowości i umieralności (z powodu choroby sercowo-naczyniowej, choroby naczyniowo-mózgowej i chorób nerek). Granica rozpoznania nadciśnienia tętniczego została ustalona (na ogół 140/90 mm Hg), chociaż rzeczywista zależność pomiędzy wysokością ciśnienia tętniczego oraz niekorzystnymi zdarzeniami sercowymi i naczyniowo-mózgowymi ma charakter ciągły. Badania obserwacyjne wykazały silną korelację logarytmiczno-liniową między wysokością ciśnienia tętniczego a umieralnością z powodu choroby niedokrwiennej serca lub udaru mózgu w przedziale 115/75-185/115 mm Hg. Badania kliniczne i metaanalizy wyraźnie wykazały korzyści ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych u osób bez nadciśnienia tętniczego: opóźnienie lub uniknięcie wystąpienia nadciśnienia tętniczego i mikroalbuminurii oraz zmniejszenie chorobowości i umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu i przewlekłej choroby nerek (PChN). Nie jest to zaskoczeniem, gdyż różne grupy leków przeciwnadciśnieniowych cechują liczne potencjalnie korzystne działania. Utrzymuje się obawa, że zbyt intensywne leczenie nadciśnienia tętniczego może zwiększyć ryzyko u osób z chorobą niedokrwienną serca, ale zjawisko "krzywej J" nie zawsze się obserwuje w badaniach klinicznych. Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych u osób obciążonych zwiększonym ryzykiem, u których ciśnienie tętnicze jest niższe niż tradycyjna wartość progowa (140/90 mm Hg), jest w pełni uzasadnione, chociaż decyzja o włączeniu leczenia wymaga odpowiedniego doświadczenia klinicznego i osądu oraz pełnej oceny ryzyka i korzyści.


Wprowadzenie

Największym przełomem w zakresie poprawy przeżywalności i zachowania sprawności u osób z przewlekłą chorobą sercowo-naczyniową (ChSN) było wprowadzenie leków, które zapewniają kontrolę najważniejszych czynników ryzyka ChSN, zwłaszcza nadciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych. U poszczególnych pacjentów potencjalne korzyści z leczenia przeciwnadciśnieniowego zależą od ich stosowania się do zaleceń lekarza, stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego, a także od pewnych swoistych właściwości samych leków przeciwnadciśnieniowych.1 W niniejszym przeglądzie omówiono te podstawowe zagadnienia i skupiono się na pytaniu, czy istnieją zauważalne korzyści z leczenia przeciwnadciśnieniowego u osób, u których ciśnienie tętnicze utrzymuje się stale poniżej 140/90 mm Hg (tzn. u osób "bez nadciśnienia tętniczego").

Jak leki przeciwnadciśnieniowe mogą działać korzystnie przy niższych wartościach ciśnienia tętniczego?

Odpowiedź: poszczególne grupy leków przeciwnadciśnieniowych cechują liczne działania, oprócz ich zdolności do obniżania ciśnienia tętniczego. Ponadto samo nadciśnienie tętnicze stanowi spektrum, w którym różne wartości docelowe ciśnienia tętniczego są konieczne dla zapewnienia optymalnej korzyści. Pożądane obniżenie ciśnienia tętniczego powinno się ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, po uwzględnieniu współistniejących zaburzeń.

Efekty plejotropowe leków

Wiele leków wykazuje liczne działania biologiczne ("plejotropowe"), zarówno korzystne, jak i niepożądane, które mogą wpływać na wynik terapeutyczny. Przykładem korzystnego działania plejotropowego dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego była poprawa wyników leczenia u chorych obciążonych dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (ChNS) w badaniu ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension [p. także Med. Prakt. 4/2009, s. 118-123 i 6/2009, s. 13-19 - przyp. red.]).2 W badaniu tym obserwowano dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego (ok. 131/74 mm Hg) w równoległych grupach, które otrzymywały jedną z 2 kombinacji leków: inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI) z hydrochlorotiazydem lub ACEI z amlodypiną. Amlodypina zmniejszyła częstość złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego o około 20% więcej niż hydrochlorotiazyd. Przyczyna tego dodatkowego korzystnego efektu nie jest znana, ale może to po prostu być skutek przeciwniedokrwiennego działania amlodypiny w populacji wybranej na podstawie kryteriów zapewniających przewagę osób z kliniczną i subkliniczną ChNS.3 Bardziej zagadkowe jest pytanie, czy leki hamujące układ renina-angiotensyna (RA) są bardziej skuteczne w odniesieniu do ChSN i chorób nerek niż leki przeciwnadciśnieniowe należące do innych grup. Leki hamujące układ RA powszechnie zaleca się w leczeniu niewydolności serca lub niewydolności nerek, jednak wciąż trudno jest odróżnić efekty zależne od obniżenia ciśnienia tętniczego od efektów zależnych od innych mechanizmów działania. W badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial [p. także Med. Prakt. 4/2003, s. 141-144 - przyp. red.]) diuretyki tiazydowe (które aktywują układ RA) podobnie chroniły przed zawałem serca i udarem mózgu jak ACEI.4

Wiek i wartości graniczne ciśnienia tętniczego

Wysokość ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) jest skorelowana z wiekiem przez całą długość życia. U dzieci nadciśnienie tętnicze definiuje się jako ciśnienie tętnicze przekraczające 95. centyl dla wieku, wzrostu i płci.5 Wśród pediatrów dobrze znany jest również fakt, że u małych dzieci objawy podmiotowe i przedmiotowe przełomu nadciśnieniowego występują przy znacznie niższych wartościach ciśnienia niż u dorosłych, czasem <140/90 mm Hg. U dorosłych zależność między wiekiem a SBP utrzymuje się do 9. dekady życia.6 Ogólnie - chociaż logika może podpowiadać, że rozpoznanie nadciśnienia tętniczego powinno być zawsze odnoszone do wieku pacjenta - przyjmuje się sztywne wartości graniczne, głównie ze względów praktycznych, związanych z ujednoliceniem reguł rozpoznawania i monitorowania.

Wskazania szczególne

Istnieje powszechna zgoda co do tego, że u osób ze "szczególnymi wskazaniami" docelowe wartości ciśnienia tętniczego powinny być niższe.7 Szczególne wskazanie to choroba związana z dużym ryzykiem współistniejąca z nadciśnieniem tętniczym, dla której potwierdzono w badaniach klinicznych określoną poprawę w zakresie chorobowości lub umieralności związanej ze stosowaniem konkretnego leku przeciwnadciśnieniowego lub grupy leków.7 Siódmy raport Joint National Committee (JNC7) wskazuje na kilka takich sytuacji (stan po zawale serca, duże ryzyko rozwoju ChNS, niewydolność serca, przebyty udar mózgu, przewlekła choroba nerek [PChN] i cukrzyca) i zawiera zalecenia dotyczące swoistego leczenia, takiego jak ACEI lub blokery receptora angiotensynowego (ARB) u osób z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą lub z PChN.7
W raporcie JNC7 na podstawie korzyści obserwowanych w badaniach klinicznych zalecono także, aby docelowe wartości ciśnienia tętniczego u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub PChN były niższe (<130/80 mm Hg) niż w populacji ogólnej. Podobne stanowisko zostało następnie przyjęte w innych dużych międzynarodowych wytycznych.8,9 Ponieważ istnieją liczne dowody na korzyści ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych u osób z powikłaniami nadciśnienia tętniczego (nawet przy ciśnieniu <140/90 mm Hg), z definicji przypisuje się tym lekom korzystne działanie także u osób bez nadciśnienia tętniczego. Mniej jasne jest, w jakim stopniu te obserwowane korzyści ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych można przypisać niższemu docelowemu ciśnieniu tętniczemu, a w jakim są one spowodowane przez swoiste właściwości leków.

Jak silna jest korelacja między niższym ciśnieniem tętniczym i mniejszym ryzykiem choroby w badaniach obserwacyjnych?

Odpowiedź: nadciśnienie tętnicze jest niezwykle silnym predyktorem ChSN, choroby naczyniowo-mózgowej i chorób nerek w całym przedziale wartości ciśnienia tętniczego, w tym poniżej arbitralnie przyjętego progu 140/90 mm Hg dla rozpoznania nadciśnienia tętniczego.

Choroba niedokrwienna serca

Związek między przewlekłym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze utrwalone >140/90 mm Hg) a zwiększoną częstością występowania ChSN został po raz pierwszy zaobserwowany przez firmy ubezpieczeniowe, a następnie bardziej szczegółowo udokumentowany w klasycznych badaniach obserwacyjnych, takich jak Framingham Heart Study10 oraz Multiple Risk Factor Intervention Trial.11 Błędne wrażenie mniejszego znaczenia nadciśnienia tętniczego powstaje z badania o mniej rygorystycznym protokole, jakim jest międzynarodowe badanie kliniczno-kontrolne InterHEART,12 w którym nie doszacowano znaczenia nadciśnienia tętniczego dla ryzyka ChSN. Ogólną słabość badania kliniczno-kontrolnego pogłębiła istotna nieprecyzyjność spowodowana: zgłaszaniem nadciśnienia tętniczego przez samych pacjentów objętych badaniem, różnymi definicjami nadciśnienia tętniczego w poszczególnych krajach, zmianami definicji z upływem czasu oraz dodatkową interpretacją dokonywaną przez lekarzy. Iloraz szans (OR) dla ChSN związany z nadciśnieniem tętniczym wynosił 1,91, podczas gdy OR dla ilorazu ApoB/ApoA1 wyniósł 3,25, ale ten ostatni wskaźnik został obliczony z porównania najwyższego i najniższego kwintyla dla tych lipoprotein, co stanowi znacznie bardziej czułą metodę. Gdyby taki sam sposób obliczeń zastosowano dla stwierdzonych wartości ciśnienia tętniczego, to OR związany z ciśnieniem tętniczym byłby prawdopodobnie znacznie większy (nadciśnienie tętnicze 2. stopnia, w porównaniu z prawidłowymi wartościami ciśnienia, zwiększa ryzyko ChSN 8-krotnie).

SBP jest precyzyjniejszym predyktorem ryzyka ChNS niż ciśnienie tętnicze rozkurczowe (DBP),11,13 ale ryzyko związane z nadciśnieniem tętniczym jest duże i ma charakter ciągły. W ogólnoświatowym badaniu metaregresji - Prospective Studies Collaboration14 (p. także Med. Prakt. 7-8/2003, s. 168-171 - przyp. red.) stwierdzono niezwykle ścisłą logarytmiczno-liniową zależność między "przygodnymi" (zmierzonymi w gabinecie lekarskim) wartościami ciśnienia tętniczego a umieralnością z powodu zawału serca lub udaru mózgu w 61 badaniach obejmujących ponad 986 000 osób w wieku >=40 lat, których obserwowano przez średnio 12,7 roku. Na każde podwyższenie SBP o 20 mm Hg (lub DBP o 10 mm Hg) w przedziale 115-185 mm Hg (lub DBP 75-115 mm Hg) ryzyko zawału serca zakończonego zgonem ulegało podwojeniu.14 Zależność tę nazwano "regułą 20/10" i jest ona niezwykle przydatna w edukacji zarówno pracowników opieki zdrowotnej, jak i pacjentów.
Wiadomość do zapamiętania jest oczywista: nawet gdy ciśnienie tętnicze jest poniżej 140/90 mm Hg, to im większe są wartości ciśnienia, tym większe jest ryzyko ChSN. Tak więc w teorii obniżenie ciśnienia tętniczego ze 135 do 115 mm Hg powinno skutkować zmniejszeniem o połowę liczby zakończonych zgonem zawałów serca lub udarów mózgu u osób ze stanem przednadciśnieniowym (z prawidłowym wysokim ciśnieniem tętniczym - przyp. red.).

Teoretyczne implikacje reguły 20/10 w odniesieniu do częstości występowania zawału serca w Stanach Zjednoczonych przedstawiono w tabeli 1, w której uwzględniono dane z ogólnoświatowej metaanalizy14 oraz dane dotyczące częstości zawału serca w Stanach Zjednoczonych. W większości populacji około połowa osób ma prawidłowe ciśnienie tętnicze (<120/80 mm Hg), u około 1 występuje stan przednadciśnieniowy (120-139/60-89 mm Hg), u około 1/5 - nadciśnienie tętnicze 1. stopnia (140-159/90-99 mm Hg), a u 1 na 20 osób - nadciśnienie tętnicze 2. stopnia (>=160/100 mm Hg).7 W następstwie różnic w liczbie osób należących do poszczególnych kategorii w Stanach Zjednoczonych liczba zawałów serca w populacji z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego (prawidłowe + stan przednadciśnieniowy = ok. 550 000 rocznie) jest podobna jak u osób z nadciśnieniem tętniczym (stopień 1 + stopień 2 nadciśnienia tętniczego = ok. 670 000 rocznie) oraz niemal taka sama jest liczba zawałów serca w grupie osób ze stanem przednadciśnieniowym jak u osób z nadciśnieniem tętniczym stopnia 1. Najbardziej interesującym aspektem tej analizy jest liczba osób, które należy leczyć (number-needed-to-treat - NNT) w każdej kategorii, aby zapobiec śmiertelnemu zawałowi serca (800 w grupie z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i 100 w grupie z nadciśnieniem tętniczym stopnia 2). Z punktu widzenia zdrowia publicznego potencjalnie uzasadnione jest zatem leczenie osób ze stanem przednadciśnieniowym, ale osiągnięcie 50% zmniejszenia ryzyka (obniżenie SBP o 20 mm Hg) wymaga leczenia 400 osób, by zapobiec jednemu zdarzeniu rocznie.
Udar mózgu i przewlekła choroba nerek

W badaniu Prospective Studies Collaboration stwierdzono także ciągłą zależność między wysokością ciśnienia tętniczego a ryzykiem udaru mózgu zakończonego zgonem, bardzo podobną do obserwowanej dla zawału serca zakończonego zgonem. Ryzyko było większe dla SBP i dla ciśnienia tętna niż dla DBP.14 Podobnie jak w przypadku zawału serca i udaru mózgu istnieje bardzo silna ciągła zależność między wysokością ciśnienia tętniczego a progresją i zapadalnością na PChN, silniejsza dla SBP niż DBP.15 Podobnie jak w przypadku uszkodzenia innych narządów optymalna wysokość ciśnienia tętniczego dla pacjentów z PChN nie została ostatecznie ustalona, ale zgodnie się przyjmuje, że powinna wynosić <130/80 mm Hg.7

Czy w badaniach klinicznych niższe ciśnienie tętnicze jest korzystniejsze?

Odpowiedź: "Niższe jest lepsze" dla zapobiegania nadciśnieniu tętniczemu, albuminurii, udarowi mózgu i schyłkowej chorobie nerek; pewne wątpliwości co do tego istnieją w przypadku chorych z rozpoznaną ChNS.

Prewencja lub opóźnienie wystąpienia nadciśnienia tętniczego

Ważną regułą jest, że w społeczeństwach krajów uprzemysłowionych SBP wzrasta liniowo z wiekiem.6 Zgodnie z tym celem wczesnego rozpoczęcia leczenia przeciwnadciśnieniowego jest opóźnienie (lub zapobieżenie) wystąpienia nadciśnienia tętniczego, tj. wieku, w którym SBP przekracza 140 mm Hg. W badaniu TROPHY (TRial Of Prevention of Hypertension) około 450 osób z otyłością i stanem przednadciśnieniowym (śr. wyjściowe ciśnienie tętnicze 134/85 mm Hg) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo albo kandesartan (16 mg/d) przez 2 lata; następnie wszyscy objęci badaniem otrzymywali dodatkowo placebo przez kolejne 2 lata.16 Główna zmienna zależna - skumulowana zapadalność na nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze >140/90 mm Hg) - po 2 latach była o około 66% mniejsza w grupie otrzymującej kandesartan niż w grupie placebo. Ponadto w grupie otrzymującej kandesartan częstość występowania nadciśnienia tętniczego po upływie 4 lat była nadal o 16% mniejsza niż w grupie placebo. Chociaż badanie TROPHY było zbyt małe, aby wykazać wpływ na kliniczne punkty końcowe, to na jego podstawie wysunięto sugestię, że wczesna ingerencja w układ RA może spowolnić zależny od wieku postępujący wzrost ciśnienia tętniczego. W badaniu PHARAO oceniano działanie ramiprylu u osób ze stanem nadciśnieniowym.17 Ponad 1000 osób z "wysokim prawidłowym" ciśnieniem tętniczym stwierdzonym w gabinecie lekarskim (śr. 134/84 mm Hg) zostało losowo przydzielonych na 3 lata do grupy otrzymującej ramipryl lub do grupy kontrolnej. Nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze >140/90 mm Hg) wystąpiło u 31% osób w grupie otrzymującej ramipryl i u 43% osób z grupy kontrolnej (względne zmniejszenie ryzyka o 34,4%, p = 0,0001). Podobne zależności zaobserwowano w czasie 24-godzinnego automatycznego monitorowania ciśnienia tętniczego. Zdarzenia naczyniowo-mózgowe i sercowo-naczyniowe wystąpiły z podobną częstością, ale kaszel był częstszy w grupie otrzymującej ramipryl (4,8 vs 0,4%). Autorzy stwierdzili we wnioskach, że leczenie ACEI osób ze stanem przednadciśnieniowym stwierdzonym w gabinecie lekarskim zmniejszało ryzyko progresji do jawnego nadciśnienia tętniczego i było dobrze tolerowane.

Dla porównania stwierdzono, że także modyfikacje stylu życia opóźniają wystąpienie nadciśnienia tętniczego. W badaniu PREMIER interwencje behawioralne (zmniejszenie masy ciała, spożycia tłuszczów i sodu) w ciągu 18 miesięcy oraz wprowadzenie diety DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension; zwiększone spożycie owoców, warzyw, przetworów mlecznych, błonnika i soli mineralnych) dodatkowo zmniejszyło iloraz szans wystąpienia nadciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą kontrolną, w której prowadzono jedynie edukację (0,77, 95% przedział ufności [CI]: 0,62-0,97 vs 0,83, 95% CI: 0,67-1,04).18

Zapobieganie albuminurii

W przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROADMAP (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention [p. także Med. Prakt. 6/2011, s. 82 - przyp. red.]) oceniano wystąpienie nefropatii cukrzycowej w grupie ponad 4400 chorych na cukrzycę typu 2 w okresie obserwacji 3,2 roku (mediana). Średnie ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia wynosiło 136/81 mm Hg, a w trakcie leczenia było o 3,1/1,9 mm Hg niższe w grupie otrzymującej olmesartan (40 mg/d) w porównaniu z grupą placebo. Częstość występowania mikroalbuminurii w grupie olmesartanu była mniejsza (8,2% vs 9,8%), a czas do jej wystąpienia o 23% krótszy (HR 0,77, 95% CI: 0,63-0,94, p = 0,01).19 Powtórna analiza danych ujawniła jednak większą, chociaż nieznacznie, częstość zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób z uprzednio istniejącą ChNS, otrzymujących olmesartan (11/564 vs 1/540, p = 0,02). W badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) leczenie przeciwnadciśnieniowe zmniejszyło całkowite ryzyko wystąpienia zdarzeń nerkowych w ciągu 4,3 roku o 21% (p <0,0001; <0,003 zarówno dla mikroalbuminurii, jak i makroalbuminurii).20 We wtórnej analizie danych bardzo niskie SBP (<110 mm Hg) wiązało się z najmniejszą liczbą zdarzeń nerkowych, co stanowiło bardzo podobną obserwację jak dla ponownego udaru mózgu w badaniu PROGRESS (Preventing Strokes by Lowering Blood Pressure in Patients With Cerebral Ischemia).21 W badaniu RASS (Renin Angiotensin System Study) u osób z cukrzycą typu 1 nie stwierdzono znamiennej różnicy pod względem zwiększenia mikroalbuminurii lub ilorazu objętości mezangium do objętości kłębuszka nerkowego między chorymi otrzymującymi inhibitor układu RA (enalapryl lub losartan) a grupą placebo.22 Jednakże w badaniu RASS SBP wynosiło około 112 mm Hg we wszystkich grupach, a zatem jeżeli ciśnienie tętnicze u chorych z cukrzycą typu 1 jest bardzo niskie, blokada układu RA może nie przynosić korzyści.

Ocena chorobowości i umieralności związanych z nadciśnieniem tętniczym

W badaniach klinicznych wiążących nadciśnienie tętnicze z uszkodzeniami narządowymi zazwyczaj ocenia się złożone punkty końcowe, łączące chorobowość i umieralność, a także różne mechanizmy chorobowe. Przyjęcie złożonego punktu końcowego jest zwykle wygodne z punktu widzenia statystyki, gdyż większa jest wówczas liczba rejestrowanych zdarzeń i mniejsza konieczna liczebność grup w badaniach klinicznych (chociaż całkowite zmniejszenie chorobowości zawsze jest klinicznie istotne). W większości badań w złożonych punktach końcowych zdecydowanie dominuje ChNS, ponieważ jest częstsza niż inne powikłania nadciśnienia tętniczego. W Stanach Zjednoczonych zawał serca występuje stosunkowo często (ok. 1,2 mln rocznie),23 podczas gdy udar mózgu z hospitalizacją (ok. 680 000/rok),24 niewydolność serca (ok. 400 000/rok),25 schyłkowa choroba nerek (ok. 130 000/rok)26 występują rzadziej. Zwykle też kryteria włączenia do badania dodatkowo zwiększają populację zagrożoną wystąpieniem ChNS.
W wyniku tak dużego udziału ChNS w określaniu korzyści w badaniach klinicznych wnioski autorów dotyczące innych potencjalnie korzystnych efektów były obciążone błędem systematycznym. Problem ze złożonymi punktami końcowymi polega także na tym, że łączą różne mechanizmy chorobowe, najczęściej nadciśnienie tętnicze i miażdżycę zarostową tętnic, która w dużym stopniu zależy od oksydacji cholesterolu oraz uwarunkowań genetycznych w zakresie apolipoprotein. Jeżeli wziąć pod uwagę powikłania zależne najbardziej bezpośrednio od nadciśnienia tętniczego (udar mózgu, przerost lewej komory, niewydolność serca, PChN), to widoczny staje się inny obraz przebiegu choroby, tak jak w badaniach SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), LIFE (Losartan Intervention for Endoint reduction [p. także Med. Prakt. 5/2002, s. 55-58 - przyp. red.]) i HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial [p. także Med. Prakt. 6/2008, s. 74-80 - przyp. red.]), w których odnotowano więcej udarów mózgu niż zawałów serca.27-29 W związku z tym nie powinny zaskakiwać różne interpretacje dotyczące ciśnienia tętniczego i stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
Interpretując każde badanie kliniczne, Czytelnik powinien uważnie ocenić kryteria włączenia do badania i każdy dodatkowy (drugorzędowy) punkt końcowy, a nie skupiać się wyłącznie na złożonych punktach końcowych.

Badania metaregresji

Jeżeli korzyści ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych zależą wyłącznie od stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego, to obserwowane korzyści stosowania wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych powinny się układać wzdłuż linii regresji określonej przez regułę 20/10. Także każda grupa leków wykazujących dodatkowe korzyści powinna odbiegać od linii metaregresji w "dobrym" kierunku. W metaanalizie Clinical Trialists Collaboration badacze zastosowali takie podejście w celu porównania znaczenia obniżenia ciśnienia tętniczego w populacji osób z nadciśnieniem tętniczym oraz zalet poszczególnych grup leków przeciwnadciśnieniowych.30-32 Stwierdzono bardzo silną korelację dla praktycznie wszystkich grup leków przeciwnadciśnieniowych (diuretyków, β-blokerów, ACEI, ARB i blokerów kanału wapniowego) między różnicą ciśnienia tętniczego między badanymi grupami a odpowiadającym zmniejszeniem chorobowości/umieralności w poszczególnych badaniach klinicznych, z przebiegiem krzywej opisującej tę zależność bardzo zbliżonym do reguły 20/10.30-33
Te silne trendy utrzymywały się pomimo różnic w metodyce badań, czasie ich trwania, punktach końcowych, połączeniach leków, pomimo innych potencjalnych czynników zakłócających, i doprowadziły do wniosku, że podstawowym korzystnym działaniem ochronnym każdej z grup leków przeciwnadciśnieniowych jest samo obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednakże nieprecyzyjność pomiaru zmiennej predykcyjnej lub wpływ czynników zakłócających na oceniane punkty końcowe spowoduje większe rozproszenie danych i bezpośrednio zmniejszy obserwowaną siłę zależności. Ponadto metoda metaregresji pozwala na stwierdzenie tylko środkowych tendencji, nie zaś możliwych odstających wyników, które zawsze występują w niejednorodnych populacjach objętych badaniami klinicznymi. Dlatego wiarygodne określenie efektów "pozahipotensyjnych" jest trudne. Występują również inne ograniczenia metodologiczne (często błąd selekcji, nieprecyzyjność pomiaru, fizjologiczna zmienność ciśnienia tętniczego i czynniki zakłócające pomiar punktów końcowych, zwłaszcza umieralności), co stwarza konieczność badania niesłychanie dużych populacji w celu oszacowania tendencji centralnej rozkładu rozpatrywanego punktu końcowego. Niemniej niezaprzeczalny pozostaje fakt, że obniżenie ciśnienia tętniczego stanowi niezwykle ważny cel w zmniejszaniu przedwczesnej chorobowości i umieralności z powodu ChSN w populacji.

Kontrowersja wokół "krzywej J"

Istnienie "krzywej J", nazwanej tak ze względu na wyraźne zwiększenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, obserwowane przy bardzo wysokich i bardzo niskich wartościach ciśnienia tętniczego, w dalszym ciągu jest przedmiotem dyskusji. Utrzymuje się też pogląd, że obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do hipoperfuzji i niedokrwienia mięśnia sercowego w zagrożonych populacjach.34 Wygląd "krzywej J" może zależeć od wielu czynników, zwłaszcza od przyjmowania złożonych punktów końcowych w badaniach klinicznych, od wieku i od innych ważnych chorób towarzyszących35 lub od nieliniowych zależności statystycznych między różnymi czynnikami ryzyka.36 Ponadto w samych mechanizmach chorobowych występują potencjalnie ważne różnice. Niemniej jednak jest możliwe, że "krzywa J" istnieje,11,37,38 chociaż ogólnie mniejsze jest prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka przy niskim SBP niż przy niskim DBP,39,40 po części w wyniku wpływu zwiększonej sztywności tętnic i zwiększonego ciśnienia tętna na obciążenie następcze serca. Nie stwierdzono "krzywej J" dla ponownego udaru mózgu21 lub PChN.20

Udar mózgu i przewlekła choroba nerek

W badaniu PROGRESS, w którym oceniano występowanie ponownego udaru mózgu u pacjentów leczonych ACEI i diuretykiem tiazydowym, analiza retrospektywna wykazała, że u chorych po udarze mózgu z najniższym ciśnieniem tętniczym (śr. 112/72 mm Hg) częstość ponownego udaru była najmniejsza.21 Podobną tendencję zaobserwowano także u chorych po udarze mózgu w odniesieniu do PChN.41 Trend w kierunku lepszych wyników nerkowych przy niższych wartościach ciśnienia tętniczego wykazano w badaniu MDRD (Modification of Diet in Renal Disease),42 ale nie w badaniu AASK (African American Study of Kidney Disease). Część badania AASK stanowiło porównanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego.43 U osób, u których uzyskano niższe ciśnienie tętnicze (128/78 mm Hg), nie stwierdzono wolniejszego zmniejszania się przesączania kłębuszkowego (-2,21 [0,17] ml/min/1,73 m2/rok) w porównaniu z osobami z wyższym ciśnieniem tętniczym (141/85 mm Hg; -1,95 [0,17] ml/min/1,73 m2/rok; p = 0,24). W skrajnej postaci choroby nerek (u chorych dializowanych) bardzo niskie ciśnienie tętnicze (<110/70 mm Hg) jest złym objawem rokowniczym.44

Cukrzyca

W badaniu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [p. także Med. Prakt. 9/2008, s. 76-79 - przyp. red.]) ponad 4700 pacjentów z cukrzycą zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej intensywnie (osiągnięto SBP 119 mm Hg) lub do grupy leczonej standardowo (osiągnięto SBP 134 mm Hg), ze średnim okresem obserwacji 4,7 roku. Roczna częstość głównego punktu końcowego (zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wyniosła 1,87% w grupie leczonej intensywnie i 2,09% w grupie leczonej standardowo (HR 0,88%, 95% CI: 0,73-1,06, p = 0,20), więc autorzy wyciągnęli wniosek, że docelowe SBP <120 mm Hg nie było korzystne. Wniosek ten jednak pomija ważną obserwację, że częstość udaru mózgu była mniejsza w grupie leczonej intensywnie (0,32% vs 0,53%, HR 0,59%, 95% CI: 0,39-0,89, p = 0,01), co jest istotną korzyścią. Zaobserwowano również, że poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 3,3% leczonych intensywnie i u 1,3% leczonych standardowo (p <0,001).

Osoby obciążone dużym ryzykiem

Przeprowadzono metaanalizę według metodologii Cochrane Collaboration w grupie osób "bez klinicznie rozpoznanego nadciśnienia tętniczego" w celu oceny potencjalnego korzystnego wpływu leków przeciwnadciśnieniowych na chorobowość i umieralność w prewencji wtórnej ChSN (p. Med. Prakt. 5/2011, s. 64 - przyp. red.).45 Przeanalizowano wyniki 25 badań; najistotniejsze dane są przedstawione w tabeli 2. Wyniki nie różniły się istotnie w zależności od charakterystyki badania lub podgrup zdefiniowanych na podstawie obrazu klinicznego. Autorzy wyciągnęli wnioski, że pacjenci z ChSN w wywiadach, ale bez nadciśnienia tętniczego, byli obciążeni mniejszym ryzykiem udaru mózgu, niewydolności serca, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z jakiejkolwiek dowolnej przyczyny. W badaniu tym nie przedstawiono danych dotyczących ciśnienia tętniczego i dlatego nie jest w pełni jasne, jak wiele osób włączonych do badania miało nadciśnienie tętnicze (zwłaszcza tych z niewydolnością serca lub po zawale serca). Nie jest też możliwe powiązanie stwierdzonych korzyści ze stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego. Pomimo tych braków interesująca w tym badaniu jest NNT: leki przeciwnadciśnieniowe należało stosować u około 74 osób z grupy dużego ryzyka, aby zapobiec 1 zawałowi serca i u około 130 w celu zapobieżenia udarowi mózgu. Dla porównania: w populacji ogólnej w celu zapobieżenia 1 zdarzeniu sercowo-naczyniowemu konieczne byłoby leczenie około 400 osób (tab. 1). Oczywiście różnicę stanowi większe ryzyko u chorych na ChSN. Tak więc leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi jest najkorzystniejsze w populacjach pacjentów obciążonych największym ryzykiem, co potwierdza fakt, że NNT dla osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym obciążonych dużym ryzykiem jest mniejsza niż dla osób z nadciśnieniem tętniczym 2. stopnia.
Jakie są implikacje dla postępowania klinicznego?

Odpowiedź: leki przeciwnadciśnieniowe są skuteczne w prewencji i leczeniu stanów dużego ryzyka związanych z nadciśnieniem tętniczym (choroby sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i choroby nerek). Decyzja o zastosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych u osób "bez nadciśnienia tętniczego" jest całkowicie uzasadniona, ale wymaga odpowiedniego doświadczenia klinicznego oraz oceny związanego z ich użyciem ryzyka i potencjalnych korzyści.
Podsumowując powyższe argumenty:
1) Leki przeciwnadciśnieniowe mogą wywierać korzystne dla pacjentów działanie poprzez kilka mechanizmów farmakologicznych: przede wszystkim poprzez obniżanie ciśnienia tętniczego, ale także przez leczenie chorób związanych z nadciśnieniem tętniczym, takich jak ChNS, niewydolność serca lub PChN.
2) Ryzyko związane z wysokością ciśnienia tętniczego zmienia się w sposób ciągły w szerokim przedziale wartości, w tym poniżej 140/90 mm Hg.
3) Istnieją dane wskazujące na większe korzyści ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych przy każdym poziomie ciśnienia tętniczego w stanach związanych z dużym ryzykiem. Dotyczy to zapobiegania wystąpieniu lub opóźnienia wystąpienia nadciśnienia tętniczego u osób ze stanem przednadciśnieniowym lub albuminurii u chorych na cukrzycę oraz poprawy chorobowości i umieralności u osób z uszkodzeniami narządowymi w przebiegu nadciśnienia tętniczego (choroba serca, udar mózgu, choroba nerek).
Ogólne zalecenie brzmi, aby rozważać zastosowanie leków przeciwnadciśnieniowych u osób z ciśnieniem tętniczym <140/90, ale obciążonych zwiększonym ryzykiem ChSN, naczyniowo-mózgowej lub PChN. Zasadnicze znaczenie dla osiągnięcia najlepszych wyników dla pacjentów mają analiza ryzyka i korzyści na podstawie danych naukowych, jak również doświadczenia lekarza i jego umiejętność właściwej oceny i podejmowania decyzji.
źródło:mp.pl
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post