Jaką rolę odgrywa metadon w leczeniu przeciwbólowym u dzieci?
Odpowiedział
dr n. med. Marek Karwacki
Klinika Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Metadon należy do najstarszych leków opioidowych. Od lat – choć rzadko – stosuje się go w leczeniu bólu przewlekłego, lecz raczej alternatywnie, w przypadku nieskuteczności innych opioidów oraz w leczeniu uzależnień od narkotyków opiatowych (znacznie częściej i z prawdziwym sukcesem). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania, znacząco innym niż pozostałe opioidy.
Metadon to skuteczny analgetyk o silnym działaniu i wyjątkowych cechach, które umożliwiają jego stosowanie w leczeniu przewlekłego bólu o mieszanym charakterze oraz bólu neuropatycznego i kostnego bólu somatycznego (ból najbardziej oporny na leczenie!). Wykorzystuje się go zwłaszcza w sytuacjach, gdy inne opioidy okazały się nieskuteczne lub wystąpiły objawy nietolerancji podczas ich podawania. Do zalet tej substancji można zaliczyć: (1) wielokierunkowe działanie przeciwbólowe i dużą dostępność biologiczną po podaniu zarówno doustnie, jak i doodbytniczo (dostępność zmienna osobniczo), (2) długi czas trwania analgezji, (3) brak aktywnych metabolitów, (4) wydalanie głównie przez przewód pokarmowy, a także (5) względnie mały koszt leczenia (dla systemu ochrony zdrowia i dla pacjenta – lek jest refundowany [listopad 2016]!). Do głównych wad leku należą: (1) trudny do przewidzenia, długi i zmienny okres półtrwania, co może prowadzić do kumulacji i nasilenia objawów niepożądanych, (2) metabolizm przy udziale cytochromu P-450 odpowiedzialny za zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odcinka QT), a przede wszystkim (3) liczne interakcje lekowe, (4) trudności w przeliczaniu dawek innych opioidów na metadon i dawkowaniu leku, (5) konieczność bardzo ostrożnego miareczkowania leku, prowadzonego wg zaleceń w warunkach szpitalnych oraz (6) konieczność stałego nadzoru nad pacjentem – niezależnie od fazy leczenia – i stosowania leku wyłącznie przez doświadczonych lekarzy, specjalistów w zakresie leczenia bólu. Wszystkie te zagadnienia omówiono szczegółowo w dalszych akapitach.
Należy więc stwierdzić, że metadon jest bardzo cennym lekiem o silnym działaniu przeciwbólowym i stanowi ciekawą opcję w terapii bólu przewlekłego, zwłaszcza w przypadkach nieskuteczności lub toksyczności stosowanych wcześniej leków opioidowych albo u chorych z najtrudniejszymi do leczenia rodzajami bólów: somatycznym kostnym i neuropatycznym oraz mieszanym. Lek można zastosować także u dzieci, choć w specjalnych warunkach i pod szczególnym nadzorem. Nie można go zatem stosować powszechnie i nie jest bezpieczniejszy niż inne opioidy. Co do „przezwyciężania niechęci do stosowania opioidów” przez środowisko szeroko rozumianych pediatrów – konieczność przełamywania niechęci pediatrów i innych specjalistów zajmujących się dziećmi do stosowania opioidów i niewiedza w tym zakresie jest niezrozumiała i powoduje, że wobec zmieniającego się świata pediatria polska pozostaje (łagodnie mówiąc) staroświecka (patrz ostatnie zdanie tego akapitu). Można nawet zaryzykować stwierdzenie, że lekarzy specjalności dziecięcych w zbyt małym stopniu interesuje cierpienie dziecka (sic!). Poprawa świadomości i postaw lekarskich wymaga więc skutecznych działań edukacyjnych, przede wszystkim ze strony Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego (CMKP) oraz Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego (PTP). Obecnie zagadnienia dotyczące leczenia bólu oraz uporczywej terapii i szeroko rozumianej opieki paliatywnej u dzieci nie stanowią tematu kursów specjalizacyjnych lub doszkalających CMKP (z nielicznymi wyjątkami), a w kształceniu przeddyplomowym w większości uniwersytetów medycznych poświęca się im niewiele czasu. Tymczasem na szczęście nieliczne zgony dzieci następują najczęściej z powodu niepoddających się leczeniu chorób, zwłaszcza rzadkich, o letalnym przebiegu związanym z niewyobrażalnym cierpieniem. Działania obejmujące propagowanie tego czy innego analgetyku nigdy nie przełożą się na poprawę świadomości poszczególnych lekarzy czy grup specjalistów dotyczącej umiejętnego stosowania skutecznej analgezji. Natomiast ci, którzy czują niedosyt w tej materii i potrzebę samokształcenia, mogą wpływać np. na odpowiednie towarzystwa naukowe i zmuszać ich zarządy do prowadzenia wykładów lub nawet kursów doszkalających. Tylko w ten sposób można podnieść własną świadomość. A w zakresie metod leczenia bólu u dzieci na świecie dzieje się wiele; przykładem może być spektakularna i rewolucyjna zmiana zaleceń WHO co do leczenia przewlekłego bólu u dzieci, jaka nastąpiła nie tak dawno, bo w roku 2012.
Metadon należy do opioidów syntetycznych. Jest to racemat, w którym forma lewoskrętna w przewadze odpowiada za działanie analgetyczne (cechuje ją 10-krotnie większe powinowactwo w stosunku do receptorów opioidowych µ niż formę prawoskrętną), natomiast prawoskrętna – głównie za działanie przeciwkaszlowe. Jest lipofilną zasadą o dużej dostępności biologicznej po podaniu doustnym i doodbytniczym (wchłanianie średnio 70–80%, jednak zmienne osobniczo, od 30 do nawet 100%) i wybitnie dużej objętości dystrybucji (jedynie 1% leku znajduje się w osoczu). Podczas stałego podawania lek w bardzo dużym stopniu kumuluje się w tkankach. Przy wypełnieniu rezerwuaru tkankowego czas półtrwania metadonu wydłuża się z 8 do nawet 60–75 godzin, a czas działania – z 4 do 6–12 godzin. Jeżeli czas półtrwania metadonu wynosi 60 godzin, to aby osiągnąć stan równowagi, należy przyjmować lek w stałej dawce przez prawie 12 dni (5 okresów półtrwania). Niestety u niektórych pacjentów (częściej u osób w podeszłym wieku i dzieci) stale przyjmujących lek obserwowano wydłużenie czasu półtrwania do nawet 130–190 godzin.
Informacje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne dotyczące metadonu
Metadon podlega przemianom w wątrobie do kilku nieaktywnych metabolitów i silnie indukuje enzymy mikrosomalne tego narządu. Odpowiada to za bardzo liczne interakcje lekowe (koniecznie należy je sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego [ChPL]!). Co ciekawe, istnieją także różnice w metabolizmie obu enancjomerów. Większość leku i metabolitów wydala się z żółcią, a jedynie 20% niezmienionego metadonu podlega eliminacji przez nerki (przy pH moczu <6). Zmiany dawkowania leku nie wymaga uszkodzenie wątroby w stabilnej fazie choroby, ale w ostrej niewydolności konieczne jest zmniejszenie dawki. Podobnie nie zmienia się dawkowania w przypadku niewielkiej i umiarkowanej niewydolności nerek, jednak gdy stężenie kreatyniny przekracza 700 µmol/l, zaleca się zmniejszenie dawki metadonu o 50%. Co ważne, metadon może powodować zaburzenia przewodnictwa (wydłużony odstęp QT w zapisie EKG) z potencjalnie śmiertelnymi, komorowymi zaburzeniami rytmu serca, zwłaszcza u kobiet (efekt płci). Ryzyko to nasilają leki hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4, zwalniające eliminację metadonu, oraz leki spowalniające pracę serca (leki ß-adrenolityczne, werapamil, digoksyna) i hipokaliemia (diuretyki).
Na poziomie molekularnym metadon wykazuje silne i wysoce selektywne działanie agonistyczne w stosunku do receptora µ (ból nocyceptywny), jest antagonistą receptora NMDA (ból neuropatyczny) oraz inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (choć nie wykazuje działania przeciwlękowego ani przeciwdepresyjnego). Niejasne i kontrowersyjne jest oddziaływanie metadonu z receptorem opioidowym σ (ważne w analgezji rdzeniowej). Selektywność działania leku wobec receptora µ (zwłaszcza forma lewoskrętna) oraz niekompetycyjny antagonizm receptora NMDA (obie formy racemiczne, z przewagą formy prawoskrętnej) tłumaczą dużą skuteczność metadonu stosowanego w leczeniu uzależnień (i bólu) oraz powolny rozwój tolerancji na stałe dawki leku. Z powodu tej właśnie selektywności doustne stosowanie metadonu nie wywołuje błogostanu i zapobiega wystąpieniu euforii po jednoczesnym dożylnym podaniu heroiny lub morfiny. Zdolność metadonu do kumulacji w ustroju stanowi zaletę w leczeniu substytucyjnym osób uzależnionych oraz w programach leczenia zespołu abstynencji u osób uzależnionych od opiatów (głównie heroiny), jednak w przypadku leczenia bólu przewlekłego wiąże się z niebezpieczeństwem przedawkowania i zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych (oddechowych i krążeniowych).
Wskazanie do podawania metadonu stanowi tzw. rotacja opioidów w leczeniu przewlekłego bólu (najczęściej mieszanego lub somatycznego kostnego i neuropatycznego) u chorych na nowotwory, opornego na leczenie innymi, silnymi opioidami (morfiną, przezskórnym fentanylem lub buprenorfiną, oksykodonem). Metadon jest też z powodzeniem stosowany u chorych z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego, jeżeli inne opioidy okazały się nieskuteczne, bądź w bólu neuropatycznym pochodzenia nienowotworowego, opornym na inne leki (wskazanie nadal dyskusyjne). Ponadto jest stosowany u pacjentów z nasilonymi objawami niepożądanymi innych opioidów (z wyjątkiem kobiet w ciąży!). Należą do nich objawy neurotoksyczne (senność, splątanie, hiperalgezja, mioklonie), nudności i zaparcie stolca. Specyficzną grupę odnoszącą korzyść ze stosowania metadonu stanowią pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Rzadziej – chorzy, u których słabe opioidy (tramadol, kodeina, dihydrokodeina) bądź analgetyki nieopioidowe nie spowodowały skutecznej analgezji. Poza dość licznymi przeciwwskazaniami (w większości względne!) znanymi z ChPL, stosowanie metadonu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży ze względu na możliwe działanie niepożądane na rozwój płodu. Ze zrozumiałych względów nie zaleca się stosowania metadonu w celu opanowania bólu przebijającego lub w razie potrzeby. Badania eksperymentalne wskazują na nikły wpływ metadonu na układ immunologiczny (w przeciwieństwie do morfiny).
Chlorowodorek metadonu stosuje się doustnie, w formie syropu, choć w sytuacjach specjalnych można go także podać doodbytniczo. Działanie przeciwbólowe utrzymuje się około 4–8 godzin. Jest ono kilkakrotnie silniejsze od morfiny, jednak ze względu na skomplikowaną i zmienną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę proste przeliczanie dawki każdego z leków przy rotacji opioidów nie jest bezpieczne (ponadto prawie niemożliwe i niemal w każdym przypadku szacunkowe) i zawsze, niezależnie czy podczas rozpoczynania terapii metadonem u pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami, czy podczas zmiany innego opioidu na metadon, konieczne jest miareczkowanie dawki do uzyskanego efektu. Leczenie może prowadzić wyłącznie lekarz dobrze znający zasady stosowania leku i ryzyko z tym związane (zalecenie silne, dane średniej jakości). Bezpieczna dawka początkowa u większości dorosłych i dzieci po 14. roku życia nieleczonych opioidami wynosi 2,5 mg co 8 godzin i nie należy jej zwiększać częściej niż co tydzień. W ChPL produktów zawierających metadon nie zaleca się podawania leku dzieciom i młodzieży. Lek jest co prawda stosowany w hospicjach dziecięcych, jednak leczenie prowadzi się pod szczególnym nadzorem doświadczonych „paliatywistów”, a w okresie dochodzenia do stanu równowagi dynamicznej zazwyczaj wymagana jest hospitalizacja chorych. Przy rotacji opioidów u dzieci w wieku 1–12 lat leczenie rozpoczyna się od dawki 100–200 µg/kg co 4 godziny przez pierwsze 2–3 dawki, a następnie lek podaje się co 6–12 godzin (maks. 5 mg/dawkę inicjującą). Wskutek niemożliwej do przewidzenia kumulacji leku (wybitna zmienność osobnicza farmakokinetyki substancji) już po 2–3 dniach stosowania może zachodzić konieczność redukcji początkowej dawki metadonu nawet o 50%. W takiej sytuacji kolejne dawki leku zwiększa się w odstępie co najmniej jednego tygodnia i maks. o 50% w stosunku do zaplanowanej wcześniej (wyjściowo) wartości. U dzieci (i osób starszych) lub u osób ze współistniejącą chorobą nerek bądź wątroby zaleca się wydłużenie odstępów między dawkami i szczególnie ostrożne miareczkowanie dawki. Nie udowodniono, aby rutynowe wykonywanie EKG w celu uniknięcia zaburzeń rytmu wywoływanych przez metadon było przydatne w identyfikacji chorych obciążonych większym ryzykiem wystąpienia tego powikłania. U chorych z rozwiniętą tolerancją na opioidy lub osób z bólem uzależnionych od opioidów i opiatów zmiany stosowanego leku na metadon należy dokonywać bardzo ostrożnie. Współczynnik dawek metadonu o równoważnym działaniu analgetycznym w stosunku do innych opioidów jest zmienny i maleje dla dużych dawek. Początkowe dawki metadonu na ogół nie powinny przekraczać 30–40 mg na dobę, nawet u chorych przyjmujących inny opioid w dużej dawce.
Metadon w leczeniu przeciwbólowym u dzieci?
-
- Podobne tematy
- Odpowiedzi
- Odsłony
- Ostatni post
-
-
Gonartroza oraz koksartroza w leczeniu przeciwbólowym
autor: admin. med. » 2 cze 2016, o 09:49 » w Reumatologia - 0 Odpowiedzi
- 1579 Odsłony
-
Ostatni post autor: admin. med.
2 cze 2016, o 09:49
-
-
-
Efferalgan czopki o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym
autor: Asystentka » 1 lis 2016, o 08:50 » w Leki bez recepty (OTC) oraz na receptę (RX) Interakcje, wskazania, przeciwwskazania, zabronione - 0 Odpowiedzi
- 869 Odsłony
-
Ostatni post autor: Asystentka
1 lis 2016, o 08:50
-
-
-
Paracetamol Actavis o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym
autor: admin. med. » 8 gru 2015, o 20:02 » w Leki bez recepty (OTC) oraz na receptę (RX) Interakcje, wskazania, przeciwwskazania, zabronione - 0 Odpowiedzi
- 743 Odsłony
-
Ostatni post autor: admin. med.
8 gru 2015, o 20:02
-
-
-
Paracetamol Hasco - lek o działaniu przeciwbólowym i przeciw
autor: Asystentka » 8 gru 2016, o 11:10 » w Leki bez recepty (OTC) oraz na receptę (RX) Interakcje, wskazania, przeciwwskazania, zabronione - 0 Odpowiedzi
- 920 Odsłony
-
Ostatni post autor: Asystentka
8 gru 2016, o 11:10
-
-
-
OTOTALGIN krople do uszu o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym
autor: admin. med. » 16 maja 2016, o 15:47 » w Leki bez recepty (OTC) oraz na receptę (RX) Interakcje, wskazania, przeciwwskazania, zabronione - 0 Odpowiedzi
- 1049 Odsłony
-
Ostatni post autor: admin. med.
16 maja 2016, o 15:47
-