Palenie papierosów przy ostrej białaczce szpikowej i czasu przeżycia

Choroby krwi i układu krwiotwórczego.
admin. med.

Palenie papierosów przy ostrej białaczce szpikowej i czasu przeżycia

Post autor: admin. med. »

Palenie papierosów zawsze złe, także w MDS
14.11.2011, 14:19 | dr hab. B. Stella-Hołowiecka

Palenie papierosów nie tylko stanowi czynnik ryzyka wystąpienia ostrej białaczki szpikowej (AML), ale także koreluje z krótszym czasem całkowitego przeżycia (OS) w tych schorzeniach. Wykazano, że pacjenci, którzy palili co najmniej 20 paczko-lat lub palili ponad 30 lat mieli znacząco krótsze OS. Wśród pacjentów z AML leczonych wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny (HD- AraC) oraz schematami zawierającymi idarubicynę grupa niepalących miała istotnie dłuższe OS i PFS.

Nie badano do tej pory wpływu tzw. modyfikowalnych czynników związanych ze stylem życia na rokowanie u pacjentów z MDS. Wykorzystując dane dużej grupy pacjentów z MDS leczonych przez jeden zespół hematologów w Rush Medical Center i Massachusetts Memorial Medical Center przeprowadzono poszerzoną analizę czynników rokowniczych dla OS ze szczególnym uwzględnieniem palenia papierosów.

Materiał i Metody

Grupę badaną stanowiło 616 pacjentów z MDS leczonych ww. ośrodkach w latach 1990-2006. U wszystkich pacjentów przeprowadzono rekonsultację histopatologiczną materiału z trepanobiopsji. W rozmazach aspiratów szpiku kostnego przeprowadzano ocenę cytologiczną oceniając w różnych polach 500 komórek. Do rozpoznania morfologicznych cech dysplazji komórek musiano ją wykazać w minimum 10% komórek danej linii hematopoetycznej. Klasyczne badanie analizą prążkową Giemzy przeprowadzono na komórkach 24 i 48 godzinnych, niestymulowanych hodowli szpiku. U wszystkich włączonych do badania pacjentów uzyskano zgodną ze standardem liczbę metafaz. Następnie przeprowadzono klasyfikacje w oparciu o system FAB oraz kryteria WHO 2001. Skalę IPSS obliczano dla każdego pacjenta wł. algorytmu zaproponowanego przez Greenberga. Zebrano także wywiad co do występowania innych chorób nowotworowych. U 454 pacjentów bez przebytego innego nowotworu rozpoznano MDS de novo, u pozostałych 110 MDS związany z wcześniejszą terapią, a 52 nie udało się skategoryzować.

Opcje lecznicze obejmowały postępowanie wspomagające (transfuzje, czynniki hematopoetyczne) oraz uznane i eksperymentalne protokoły lekowe. Żaden z analizowanych pacjentów nie otrzymywał leczenia immunosupresyjnego ani alloHSCT. Dane dotyczące palenia papierosów oraz spożycia alkoholu były zbierane w oparciu o odpowiednio skonstruowany kwestionariusz. Blisko 96% pacjentów odpowiedziała na zadane pytania.

OS liczono od dnia rozpoznania MDS do daty zgonu lub dnia 31 grudnia 2008 roku. Dane dotyczące zgonów pochodziły z dokumentacji medycznej i rejestru zgonów. Analizowano zarówno MDS zależne jak i nie zależne przyczyny zgonów (mając świadomość, że często nie uwzględnia się pierwotnego wpływu MDS na wystąpienie przyczyny zgonu np. infekcji czy niedokrwistości nasilającej niedokrwienie mięśnia sercowego). Około 30% pacjentów w momencie transformacji w AML było leczonych w innych jednostkach medycznych w związku z czym nie wszystkie ich dane były dostępne do analizy.

Analiza statystyczna

Analizę statystyczną prowadzono zgodnie z zaleceniami wykorzystując oprogramowanie SAS for Windows 2009. Celem oceny prawdopodobieństwa OS dla różnych punktów czasowych stosowano krzywe Kapplan-Meir. Do porównania krzywych przeżycia dla poszczególnych grup użyto testu log-rank. Następnie wpływ poszczególnych zmiennych na punkty końcowe analizy badano modelem regresji liniowej Cox’a. Wiek w momencie rozpoznania kategoryzowano na grup (<60, 60-64, 65-69, 70-74 i >=75 lat). Palenie papierosów kategoryzowano w różny sposób: kiedykolwiek/nigdy; nigdy/wcześniej/aktualnie nadal, bądź też w połączeniu z liczbę wypalanych dziennie papierosów (nigdy, wcześniej i < lub > 1 paczki dziennie, aktualnie i < lub > 1 paczki dziennie). Po wstępnej analizie spożycie alkoholu kategoryzowano jako: nie/tak, kiedykolwiek.

Ze względu na małą liczebność łącznie analizowano grupę HR-MDS i INT2 –MDS wg. IPSS. Zbadano też wpływ palenia papierosów na OS w zależności od typu MDS (de novo, wtórny, nieokreślony). Dodatkowo całą analizę statystyczną przeprowadzono osobno w podgrupie MDS de novo i wtórnym do leczenia.

Wyniki

Z 616 pacjentów 447 (~72%) zmarło do grudnia 2008 roku. Mediana wieku w momencie rozpoznania wyniosłą 76 lat. Większość pacjentów stanowili pacjenci rasy białej (~`89%) i mężczyźni (66%). Mediana OS wyniosła 3.8 roku dla mężczyzn i 5.7 dla kobiet ( p =0.01).

W jednowariantowej analizie modelem regresji linowej Cox’a wykazano, że płeć męska ma o 28% zwiększone ryzyko zgonu (HR =1.28). Chorzy z MDS: RCMD, RAEB-1 i RAEB-2 wg. WHO mieli gorsze rokowanie co do OS w porównaniu do pacjentów z podtypem RA. Spożycie alkoholu (w tym również rodzaj alkoholu, sposób konsumpcji, ilość/czas), rasa oraz miesięczny dochód nie wpływały na ryzyko zgonu oraz OS.

Obserwowano liniową niekorzystną zależność pomiędzy wyższym wiekiem w momencie rozpoznania a długością OS. Pacjenci z HR-MDS wg. IPSS mieli istotnie wyższe ryzyko zgonu niż ci z grupy LR i IR -MDS.

Mediana OS dla pacjentów nigdy nie palących i palących wyniosła odpowiednio: 3.9 i 4.9 roku (p w teście log-rank =0.13). Po przeanalizowaniu łącznie ze zmiennymi, które stanowiły niezależne czynniki ryzyka zgonu w analizie jednowariantowej (płeć, wiek w momencie rozpoznania oraz grupa ryzyka IPSS) wykazano, że palenie papierosów w momencie rozpoznania MDS stanowi niezależny czynnik rokowniczy zwiększający ryzyko zgonu (HR 1.46), a szacowane ryzyko było wyższe dla mężczyzn (HR=1.76). W porównaniu do osób niepalących chorzy, którzy w momencie diagnozy palili ponad 1 paczkę papierosów dziennie mieli wyższe ryzyko zgonu (HR= 3.2) natomiast ci, którzy zaprzestali palenia papierosów porównywalne z osobami niepalącymi.

Po przeprowadzeniu analizy w podgrupach ryzyka wg. IPSS stwierdzono większe ryzyko zgonu wśród pacjentów nadal palących, szczególnie ponad jedną paczkę papierosów dziennie niezależnie od grupy IPSS. Niemniej znamienność statystyczną wykazano tylko w grupie niskiego ryzyka (aktualnie palący papierosy HR 2.83, palący ponad 1 paczkę papierosów na dobę HR=3.2).

Wyniki analiz nie uległy zmianie po uwzględnieniu rodzaju zastosowanego leczenie oraz typu MDS (de novo vs. wtórny do leczenia). Po stratyfikacji MDS na de novo i wtórny do leczenia utrzymał się istotny statystycznie negatywny wpływ palenia papierosów na ryzyko zgonu w MDS de novo (n=454) natomiast w grupie MDS wtórnych do leczenia (n=100) nie uzyskano znamienności statystycznej.

Dyskusja

Przeprowadzone badanie jest pierwszym, w którym przeanalizowano wpływ tzw. modyfikowalnych czynników związanych ze stylem życia na OS w MDS. Autorzy wykazali, że palenie papierosów zwiększa ryzyko zgonu w szczególności u mężczyzn i w MDS niskiego ryzyka wg. IPSS. Mężczyźni częściej palą papierosy i żyją krócej niż kobiety chorujące na MDS. W badanej grupie stosunek mężczyzn do kobiet wyniósł 2:1 a odsetek palaczy odpowiednio 72 i 52%. U mężczyzn palących ponad 1 paczkę papierosów na dobę w momencie rozpoznania MDS stwierdzono 78% zwiększenie ryzyka zgonu w porównaniu do mężczyzn niepalących. Również kobiety palące ponad 1 paczkę papierosów dziennie miały wyższe ryzyko zgonu niż niepalące ale różnica nie osiągnęła znamienności statystycznej. Co ciekawe pacjenci, którzy już nie palili papierosów w momencie rozpoznania MDS mieli ryzyko zgonu zbliżone do osób nigdy niepalących, niezależnie od płci.

W Stanach Zjednoczonych Ameryki częstość palenia papierosów jest odwrotnie proporcjonalna do statusu socjoekonomicznego. W grupie badanej 59 % pacjentów miało dochód roczny powyżej średniej krajowej. Analizowano czy status socjoekonomiczny moduluje wpływ palenia papierosów na ryzyko zgonu w MDS – nie wykazano żadnych zależności.

Wcześniejsze badania wykazały zależność pomiędzy paleniem papierosów a zmianami cytogenetycznymi w chromosomie 7 (głównie -7 i 7q-) oraz w chromosomie 8 (trisomia 8 i t(8;21)(22;q22) w AML/MDS. Zmiany w chromosomie 7 wiążą się ze złym rokowaniem wg. IPSS, natomiast izolowane zmiany w chromosomie 8 kwalifikują pacjenta do grupy pośredniego ryzyka.

W badanej grupie wykazano zwiększone ryzyko zgonu wśród pacjentów palących papierosy niezależnie od podgrupy ryzyka cytogenetycznego a także wśród obu płci, choć w grupie kobiet efekt ten nie osiągnął znamienności statystycznej. Nie jest znany ostateczny mechanizm, w jakim palenie papierosów zwiększa ryzyko zgonu w MDS. Pacjenci palący mają więcej chorób towarzyszących wynikających z używania nikotyny (choroby układu sercowo-naczyniowego, dróg oddechowych, infekcje, itp). Prowadzi to do zwiększonego ryzyka powikłań i zdarzeń niepożądanych. Palenie papierosów prowadzi też do zaburzeń immunologicznych w tym do zmian w podtypach limfocytów T i zmniejszenia liczby komórek NK, co prowadzi do immunosupresji. Zrozumiałe jest, że efekt palenia papierosów był silniejszy w grupie MDS niskiego ryzyka. Ta podgrupa pacjentów z MDS ma dłuższe całkowite przeżycie, co pozwala na ujawnienie się wpływu poszczególnych czynników ryzyka na przebieg choroby. W przedstawionej analizie oceniano śmiertelność niezależnie od przyczyny zgonu. Zgon z powodu palenia papierosów może stanowić ryzyko kompetencyjne dla zgonu z powodu MDS.

A więc podsumowując, wykazano niezbicie, że palenie papierosów stanowi znaczący statystycznie i niezależny negatywny czynnik predykcyjny dla czasu całkowitego przeżycia w Zespołach Mielodysplastycznych, szczególnie wśród mężczyzn i pacjentów z LR- MDS. Zaprzestanie palenia natomiast w sposób istotny zwiększa szanse wydłużenia przewidywanego czasu przeżycia.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post