Leczenie statynami a ryzyko uszkodzenia wątroby?

Choroby układu pokarmowego; przełyku, żołądka, jelit, wątroby, trzustka, dróg żółciowych, odbytu)
admin. med.

Leczenie statynami a ryzyko uszkodzenia wątroby?

Post autor: admin. med. »

Czy leczenie statynami zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby?

Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Tomasz Mach
Streszczenie
Statyny hamują syntezę cholesterolu, są skuteczne w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca i rzadko wywołują działania niepożądane. Zwiększone ryzyko powikłań występuje u chorych w wieku podeszłym, z innymi przewlekłymi chorobami, leczonych preparatami wchodzącymi w interakcje ze statynami lub przyjmujących duże dawki tych leków. Przedstawiono wyniki badań randomizowanych i meta-analiz dotyczących hepatotoksyczności statyn. Opisano cztery główne zespoły związane z tymi lekami: ostrą niewydolność wątroby, przewlekle zapalenie wątroby i cholestazę oraz najczęściej obserwowaną podwyższoną aktywność aminotransferaz w surowicy u leczonych statynami z pierwotnie zdrową lub przewlekle uszkodzoną wątrobą. Przewlekle utrzymujące się biochemiczne cechy uszkodzenia wątroby u leczonych są łagodne i nie prowadzą do poważnych następstw. Leki te nie zwiększają także ryzyka hepatotoksyczności u chorych z niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby i przewlekłym zapaleniem wątroby wywołanym HCV.

Statyny hamują kompetetywnie reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), która jest najważniejszym enzymem w syntezie cholesterolu, zlokalizowanym w komórkach wątrobowych i innych tkankach. Zmniejszają zawartość cholesterolu w hepatocytach oraz stymulują ekspresję receptorów dla cholesterolu LDL, usuwając je z krwiobiegu. Cholesterol LDL jest czynnikiem ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, stąd aktualnie przyjętym celem leczenia statynami jest dążenie do jak największego zmniejszenia jego stężenia w surowicy (1).
Działanie statyn jest wielokierunkowe, zwane plejotropowym, i poza wpływem na syntezę cholesterolu i LDL, zmniejszają stres oksydacyjny i odczyn zapalny towarzyszący miażdżycy w ścianie tętnic, poprawiają czynność śródbłonka naczyniowego, mają efekt przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny, zmniejszają i stabilizują blaszkę miażdżycową (1). Statyny są metabolizowane w komórce wątrobowej przy pomocy cytochromu P-450. Atorwastatynę, ceriwastatynę, lowastatynę i simwastatynę rozkłada CYP34A, fluwastatynę i rozuwastatynę CYP2C9, natomiast prowastatyna usuwana jest z organizmu przez siarkowanie i koniugację (3).
Statyny wprowadzono do leczenia hipercholesterolemii i chorób układu sercowo-naczyniowego w 1986 roku. Należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie (1, 4, 6). Tylko na lowastatynę wystawianych jest 24 miliony recept rocznie (4). Leki te są skuteczne w profilaktyce pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca, zmniejszają ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowych u chorych z czynnikami ryzyka miażdżycy, jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, cukrzyca lub zespół metaboliczny (1, 3). Statyny nie tylko wydłużają przeżycie, lecz także poprawiają jakość życia chorych, zwalniają postęp cukrzycy, poprawiają krążenie mózgowe i obwodowe (1, 2).
Działania niepożądane statyN – uwagi ogólne
Statyny należą do grupy leków powszechnie stosowanych na świecie i uważanych za bezpieczne. Leki te są dobrze tolerowane przez chorych i rzadko powodują objawy niepożądane, takie jak dyspeptyczne, bóle głowy, neuropatie, zaburzenia snu (3, 6). Najważniejsze są dwa działania niepożądane: miopatia z dolegliwościami ze strony mięśni i markerami ich uszkodzenia, jak kinaza kreatyninowa (CPK) i AST oraz hepatotoksyczność, zwykle bezobjawowa, manifestująca się zwiększoną aktywnością aminotransferaz ALT i AST we krwi (3). Miopatia z bolesnością, tkliwością lub osłabieniem mięśni występuje u około 2-7% leczonych (3, 5). Rzadziej, u około 0,01-0,5% leczonych, towarzyszy jej ponad 10-krotny wzrost aktywności CPK w surowicy (3, 6). Ryzyko pojawienia się miopatii z ciężką rabdomiolizą rośnie, gdy statyny podawane są z innymi lekami metabolizowanymi w sposób podobny w komórce wątrobowej (3, 5, 6).
Czynnikami ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po statynach są: podeszły wiek, niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, zapalenie mięśni, okres okołooperacyjny, równoczesne stosowanie leków metabolizowanych podobnie do statyn i przez to zwiększających ich stężenie we krwi, nadużywanie alkoholu, sok grejpfrutowy (3, 5, 7). Analizując objawy polekowe u 473 343 chorych, którzy przez pięć lat przyjmowali statyny wykazano, że częstość ciężkich powikłań wymagających hospitalizacji była niewielka, a chorzy, którzy otrzymywali równocześnie inne leki hamujące cytochrom P450, mieli 6-krotnie częściej miopatię (8). Objawy interakcji podczas stosowania ze statynami mogą wywołać: fibraty (zwłaszcza gemfibrozyl), leki przeciwgrzybiczne (itrakonazol, ketokonazol), antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), cyklosporyna, takrolismus, werapamil, amiodaron, doustne antykoagulanty, inhibitory proteazy HIV, niektóre leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny, leki przeciwhistaminowe (3, 4, 6, 9, 10).
Silva i wsp. przeprowadził dwie meta-analizy, które objęły 4 i 18 randomizowanych badań klinicznych i 27,548 oraz 71,108 chorych leczonych statynami (7, 11). Wykazali, że statyny w porównaniu z placebo zmniejszały ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, lecz w wyższych dawkach zwiększały ryzyko objawów ubocznych, takich jak mialgia i wzrost aktywności ALT i AST w surowicy (7, 11). Przegląd randomizowanych badań i opisów przypadków leczonych statynami wykazał, że częstość miopatii wynosiła 11/100 000 osób/rok, a zaburzenia czynności wątroby nie były częstsze w porównaniu z placebo (11).
Działania niepożądane statyn na wątrobę
Statyny, hamując syntezę cholesterolu w wątrobie mogą wywoływać wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy. Pierwsze obserwacje pochodzą z badań klinicznych nad lowastatyną z końca lat osiemdziesiątych (3). Na podstawie dotychczasowych obserwacji, analizy pojedynczych opisów, wielu dużych badań przedrejestracyjnych i zgłoszeń po rejestracji, można rozróżnić cztery główne zespoły związane z niepożądanym działaniem statyn na wątrobę:ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i cholestaza, wzrost aktywności aminotransferaz u chorych bez patologii wątroby lub z przewlekłą chorobą wątroby (np. choroba stłuszczeniowa wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu C) (3, 12).
Ostra niewydolność wątroby
Pełnoobjawowe uszkodzenie wątroby, szczególnie z najpoważniejszym powikłaniem, jakim jest ostra niewydolność wątroby (ONW), występuje u leczonych statynami niezwykle rzadko (3, 12). Ryzyko tego powikłania jest porównywalne do obserwowanego u chorych z ONW bez innej znanej przyczyny. Częstość ONW w populacji generalnej wynosi ok. 1:130 000, a u leczonych statynami 1:114 000 (3, 6). Wzrost aktywności aminotransferaz u leczonych nie jest czynnikiem zagrożenia ONW (3, 12).
Perger i wsp. na podstawie analizy zgonów, spowodowanych ciężkim uszkodzeniem wątroby według raportów WHO podał, że ich częstość w przeliczeniu na milion recept wystawionych na statyny wynosiła: 0,07 dla atorwastatyny, 0,05 fluwastatyny, 0,02 simwastatyny, 0,04 prowastatyny i 0,04 lowastatyny (13). ONW wywołana statynami występowała u chorych w wieku 21-88 lat (średnio 64 lata), z podobną częstością u kobiet i mężczyzn (13).
Zapalenie wątroby i cholestaza
W większości badań klinicznych nie opisano rozwoju ciężkiego zapalenia wątroby lub zespołu cholestatycznego u leczonych statynami (3). Polekowe, ciężkie uszkodzenia wątroby o znaczeniu klinicznym wiążą się z wystąpieniem objawów żółtaczki i tylko wtedy obarczone są złą prognozą. Izolowany i niewielki wzrost ALT i AST bez hiperbilirubinemii, jaki obserwuje się najczęściej po wielu lekach i niekiedy podczas leczenia statynami, posiada bez porównania lepsze znaczenie prognostyczne (14).
Nie jest jasny mechanizm wzrostu aminotransferaz w surowicy u leczonych statynami. Przypuszcza się, że może zależeć od zmian w metabolizmie lipidów i akumulacji reduktazy HMG-CoA lub zmniejszenia napływu metabolitów cholesterolu do wątroby (4). Niektórzy sądzą, że statyny u niektórych osób predysponowanych genetycznie mogą stanowić potencjalny czynnik indukujący reakcję autoimmunologiczną i powodować autoimmunologiczne zapalenie wątroby (15, 16).
Alla i wsp. opisali trzech chorych z prawdopodobnym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby wywołanym statynami (15). U dwóch mężczyzn w wieku 47 i 51 lat oraz u jednej 57-letniej kobiety po rozpoczęciu leczenia statynami wystąpiły objawy kliniczne tej choroby z pojawieniem się hipergammaglobulinemii oraz przeciwciał przeciwjądrowych i przeciw mięśniówce gładkiej. W biopsji wątroby stwierdzono włóknienie i nacieki zapalne złożone z limfocytów i plazmocytów porównywalne do opisywanych u chorych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (15, 16). Zapalenie wątroby spowodowane statynami wystąpiło u kobiety dwukrotnie podczas leczenia simwastatyną i atorwastatyną, miało ciężki i przewlekły przebieg. Omawiani chorzy dobrze odpowiedzieli na typowe leczenie immunosupresyjne (15, 16).
De Castro i wsp. przedstawili przypadek ostrego cholestatycznego zapalenia wątroby i ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego po atorwastatynie (17). Statyny mogą hamować wydzielanie żółci i wiązanie innych leków z kwasem glikuronowym przed ich wydzieleniem z komórki wątrobowej (10). Stwierdzono, że gemfibrozyl, należący do fibratów i niekiedy kojarzony ze statynami, podawany razem z lowastatyną, simwastatyną lub rozuwastatyną znamiennie zwiększa ryzyko pojawienia się objawów niepożądanych (10). Warto też wspomnieć, że początkowo przypuszczano, iż statyny mogą być karcinogenne; żadne z badań trwających nawet ponad 10 lat nie wykazały zwiększonego ryzyka nowotworzenia (18-20).
Wzrost aktywności aminotransferaz
Działanie hepatotoksyczne statyn oceniło wielu autorów, przeprowadzono szereg badań na dużych kohortach i opublikowano kilka meta-analiz (5-8, 18, 21, 22). Na ich podstawie można stwierdzić, że niewielki wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy krwi występuje u 1-3% leczonych statynami i jest odwracalny; enzymy te wracają do normy podczas kontynuacji leczenia (23).
Smith i wsp. w badaniach retrospektywnych, obejmujących 1194 chorych leczonych statynami wykazał znamienny wzrost ALT i AST u 1% chorych (24). Charles i wsp. przedstawili 2334 chorych, którzy przyjmowali co najmniej jedną statynę przez 4 lata i stwierdzili u 0,3% podwyższoną aktywność ALT, która po zaprzestaniu leczenia uległa normalizacji (25). Także atorwastatyna jest dobrze tolerowanym lekiem, lecz w dawce przekraczającej 80 mg dziennie może wywoływać niewielki wzrost aminotransferaz (26).
de Denusa i wsp. opublikowali meta-analizę 13 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, obejmujących 49,275 chorych leczonych statynami z powodu hipercholesterolemii i prewencji choroby sercowo-naczyniowej (27). Częstość podwyższonych ALT i AST w surowicy była porównywalna w grupie leczonych do placebo (odpowiednio 1,14 i 1,05%), jedynie fluwastatyna powodowała ich wzrost (1,13%, placebo 0,29%). Badania te wykazały, że lowastatyna, prowastatyna i simwastatyna nie zwiększają ryzyka wystąpienia nieprawidłowych testów wątrobowych, które by świadczyły o uszkodzeniu wątroby (27).
Czy bezobjawowy wzrost aktywności ALT i AST u leczonego statynami ma znaczenie kliniczne? Badania na dużych populacjach chorych wykazały, że niewielki ich wzrost, bez innych zmian w badaniach biochemicznych, nie ma znaczenia prognostycznego, gdyż zwykle podczas kontynuacji leczenia ustępuje i nie prowadzi do trwałego uszkodzenia wątroby. Wstrzymywanie leczenia statynami z tego powodu nie ma uzasadnienia, bowiem korzyść z ich stosowania u chorego z hipercholesterolemią i chorobą niedokrwienną serca wyraźnie przewyższa ewentualne ryzyko. Z drugiej zaś strony, mało jest prawdopodobne, aby chory z poważnym uszkodzeniem wątroby, np. z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby lub niewyrównaną marskością wątroby, miał przepisywane statyny (28-31).
Statyny a niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby
Choroba stłuszczeniowa wątroby (NAFLD) z jej bardziej zaawansowanym stadium stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) należą do najczęstszych przewlekłych chorób wątroby, dotyczącym 10-24% populacji krajów, zwłaszcza uprzemysłowionych (3). Choroby te towarzyszą istotnym zaburzeniom, jakimi są otyłość i zespół metaboliczny z dyslipidemią, które zwiększają ryzyko rozwoju miażdżycy i powikłań sercowo-naczyniowych. Badania w tych grupach chorych wykazały, że statyny u osób z już istniejącą chorobą wątroby nie powodują dalszego jej uszkodzenia (3, 31, 33). Tak więc, leki te są bezpieczne, a co więcej, mogą być traktowane jako hepatoprotekcyjne w takich chorobach wątroby, jak NAFLD, czy NASH (34, 35).
Chalasani i wsp. przeprowadzili badania, aby stwierdzić, czy chorzy z podwyższonymi aminotransferazami mają większe ryzyko rozwoju reakcji hepatotoksycznej po statynach (33). Analizowano trzy kohorty chorych obejmujące 4074 leczonych, a enzymy badano po 6 miesiącach. W pierwszej grupie (n=342 chorych) z hiperlipidemią i miernie podwyższoną aktywnością ALT i AST stwierdzono łagodny do znacznego wzrost aminotransferaz u odpowiednio 4,7 i 0,6% chorych. W grupie chorych z hiperlipidemią i prawidłowymi aminotransferazami (n=1437) u 1,9% wzrost enzymów był niewielki i porównywalny do grupy z podwyższonymi aminotransferazami, lecz nie leczonych statynami (n=2245). Autorzy uważają, że chorzy z podwyższonymi aminotransferazami nie mają zwiększonego ryzyka pogorszenia funkcji wątroby podczas leczenia statynami (33).
Vuppalanchi, Teal i Chalasani badali trzy grupy chorych: leczonych lowastatyną z nieznacznie podwyższonymi (n=135) lub z prawidłowymi aminotransferazami (n=620) oraz bez leczenia z podwyższonymi enzymami (n=2644) (32). Po roku leczenia wzrost aktywności ALT i AST klasyfikowany jako łagodny lub ciężki był w pierwszej grupie u odpowiednio 6,6 i 0% badanych, w grupie drugiej u odpowiednio 6,6 i 3% i łagodny w grupie trzeciej, porównywalny do grupy pierwszej. Hepatotoksyczność lowastatyny występowała rzadko, a chorzy z podwyższonymi enzymami nie mieli innych objawów uszkodzenia wątroby (32). Mihaila i wsp. leczył 87 chorych z NASH lowastatyną (10 mg/dz.) lub pentofiliną (1,2 g/dz.) przez 4 miesiące i stwierdził spadek aktywności aminotransferaz i cholesterolu we krwi (36). Również Avins i wsp. w analizie retrospektywnej 93 106 osób z NAFLD leczonych lowastatyną nie wykazał pogorszenia uszkodzenia wątroby (37).
Gomez-Dominguez i wsp. badał skuteczność atorwastatyny (10-80 mg/dz.) u 25 chorych z NAFLD i dyslipidemią i stwierdził po 6 miesiącach normalizację aminotransferaz u 36,3% chorych i spadek stężenia cholesterolu w surowicy (30).
Hyogo i wsp. w badaniach prospektywnych na niewielkiej grupie 31 chorych z potwierdzonym histologicznie NASH i dyslipidemią wykazał, że atorwastatyna (10 mg/dz.) podawana przez 2 lata powodowała u 74,2% chorych normalizację aminotransferaz, wzrost w surowicy adiponektyny, spadek TNF-alfa oraz istotną poprawę wskaźnika histologicznego stłuszczenia i zapalenia wątroby, lecz u 24% progresję włóknienia tego narządu (38). Z kolei Kiyici i wsp. badał skuteczność i tolerancję kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) i atorwastatyny u 44 chorych z NASH. Po 6 miesiącach leczenia chorych bez zaburzeń lipidowych UDCA powodował spadek ALT i GGTP, zaś atorwastatyna u chorych z dyslipidemią spadek cholesterolu, ALT, AST, APL i GGTP (31).
Nelson i wsp. opublikował ostatnio wyniki badań kontrolowanych u chorych z potwierdzonym histologicznie NASH, którzy byli leczeni simwastatyną przez rok (34). Poza zmniejszeniem stężenia LDL w surowicy, nie obserwowano istotnej poprawy zarówno w aktywności aminotransferaz w surowicy, jak także w zaawansowaniu stłuszczenia, zapalenia lub włóknienia wątroby (39).
W większości rekomendacji terapeutycznych przewlekła choroba wątroby z aktywnością ALT i AST w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy jest przeciwwskazaniem do leczenia statynami. Jak już wspomniano, wzrost aktywności tych enzymów obserwuje się jednak bardzo rzadko i zależy on od dawki leku (5). Podwyższone ALT i AST wracają zwykle do wartości wyjściowej po zmniejszeniu dawki statyn i zwykle nie ulegają zmianie po zwiększeniu dawki lub zmianie rodzaju leku (5, 23).
Badania doświadczalne na zwierzętach i próby kliniczne przedrejestracyjne sugerowały, że statyny mogą powodować uszkodzenie komórek wątrobowych (4). Badania kliniczne przeprowadzone po rejestracji tych leków, nie potwierdziły tych sugestii. Czy wobec tego niewielki wzrost aktywności ALT i AST niekiedy obserwowany u leczonych statynami, a najczęściej związany z zaburzeniem czynności wątroby w przebiegu NAFLD lub NASH, może wskazywać na subkliniczne uszkodzenie wątroby? Należy podkreślić, że wzrost enzymów u leczonych charakteryzuje się przebiegiem bezobjawowym, występuje zwykle w pierwszych 3-12 miesiącach podawania leku, jest zależny od dawki i zwykle nie towarzyszą inne nieprawidłowości w innych próbach wątrobowych, szczególnie nie dochodzi do wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy krwi.
Statyny a przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C
Dotychczasowe badania wykazały, że statyny nie nasilają zmian wątrobowych u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby (37). Leki te są bezpieczne i mogą być nawet traktowane jako hepatoprotekcyjne u chorych z dyslipidemią w przebiegu NAFLD, NASH i przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C (pzw-C) (34, 35, 40).
Segarra-Newnham i wsp. przeprowadził analizę 146 chorych z pzw-C leczonych statynami z powodu dyslipidemii i stwierdził, że leki te skutecznie zmniejszały stężenie LDL i nie powodowały wzrostu aminotransferaz. Statyny mogą być więc brane pod uwagę w terapii tej grupy chorych ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (41). Khorashachi i wsp. w 2006 r. opublikował badania kontrolowane u 800 chorych z hiperlipidemią, którzy byli leczeni statynami przez rok. W grupie 166 osób z pzw-C obserwowano łagodny wzrost aminotransferaz w porównaniu do nieleczonych, a statyny nie zwiększały ryzyka ciężkiego uszkodzenia wątroby u tych chorych (40). Ostatnio Henderson i wsp. przedstawił wyniki badań u chorych z pzw-C, którzy byli leczeni statynami przez rok, u których wystąpiła poprawa w stanie wątroby w postaci zmniejszenia aktywności ALT i AST (42). Tak więc obserwacje kliniczne nie potwierdziły, aby statyny pogarszały stan wątroby u chorych na pzw-C, której często towarzyszą zaburzenia metabolizmu lipidów i związane z tym ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (19, 40, 43).
Przeprowadzono ostatnio badania u chorych z hipecholesterolemią i cholestazą w przebiegu pierwotnej marskości żółciowej wątroby (PBC). Sytojokosis i wsp. leczyli atorwastatyną (10-40 mg/dz.) przez 4 tygodnie 15 chorych z PBC, którzy nie odpowiedzieli na typowe leczenie UDCA (44, 45). Nie obserwowano zmian w parametrach cholestazy, natomiast atorwastatyna skutecznie poprawiała dyslipidemię i wskaźniki uszkodzenia śródbłonka. Autorzy uważają, że lek ten może być przydatny u chorych z PBC i towarzyszącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (44, 45).
źródło,piśmiennictwohttp://czytelniamedyczna.pl/
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post