ForumMedyczne.edu.pl

Europejskie wytyczne dotyczące leczenia zespołu niespokojnych nóg
Europejskie wytyczne dotyczące leczenia zespołu niespokojnych nóg. Raport połączonej grupy zadaniowej EFNS, ENS oraz ESRS
26.04.2013
European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society;
Diego Garcia-Borreguero, Luigi Ferini-Strambi, Ralf Kohnen, Shaun O'Keeffe, Claudia Trenkwalder, Birgit Högl, Heike Benes, Poul Jennum, Markku Partinenj, Danyal Fer, Pasquale Montagna, Claudio L. Bassetti, Alex Iranzo, Karel Sonka, Anne-Marie Williams
European Journal of Neurology 2012; 19: 1385–1396
Medycyna Praktyczna Neurologia 2013/01
e-Medycyna Praktyczna Neurologia 2013/01
Europejskie wytyczne dotyczące leczenia zespołu niespokojnych nóg. Raport połączonej grupy zadaniowej EFNS, ENS oraz ESRS

Pełna treść artykułu jest dostępna w publikacji: Medycyna Praktyczna Neurologia 2013/1

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Jarosław Sławek
Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny oraz Oddział Neurologii i Oddział Udarowy, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha w Gdańsku

Komentowany artykuł jest kolejną, opublikowaną po 7 latach wersją zaleceń grupy ekspertów European Federation of Neurological Societies (EFNS) w zakresie postępowania leczniczego w zespole niespokojnych nóg. Należy zaliczyć na plus redaktorom czasopisma "Medycyna Praktyczna – Neurologia", że wybrali ten problem neurologiczny do omówienia, zespół niespokojnych nóg jest bowiem jedną z najczęściej występujących chorób układu nerwowego, dotyczącą 5–8% ogólnej populacji. Jednocześnie jest rzadko rozpoznawany i często niewłaściwie leczony. Wynika to być może z faktu, że rozpoznanie zespołu niespokojnych nóg ustala się jedynie na podstawie informacji uzyskanych od chorego, który często zgłasza bardzo niecharakterystyczne objawy czuciowe w kończynach dolnych zmuszające go do poruszania nogami, szczególnie w godzinach wieczornych i nocnych (w okresie najmniejszej aktywności układu dopaminergicznego w cyklu dobowym). Pacjent opisuje zwykle uczucie pieczenia, palenia lub mrowienia nóg i używa niemedycznych określeń, takich jak "nerwy na wierzchu" lub "coca-cola w żyłach". Lekarze często traktują takie objawy z przymrużeniem oka, nie wypytują pacjentów szczegółowo o przyczyny trudności w zasypianiu i od razu przepisują lek nasenny. Tymczasem lek nasenny (np. pochodna benzodiazepiny) jest często nieskuteczny, a dodatkowo może powodować różne działania niepożądane. Zastosowanie niektórych leków przeciwdepresyjnych lub neuroleptyków może wręcz nasilić objawy.

Wytyczne dotyczące leczenia zespołu niespokojnych nóg opracowane przez ekspertów EFNS porządkują wiedzę, której podstawą są wiarygodne i aktualne dane naukowe pochodzące z rzetelnie przeprowadzonych badań klinicznych (w tym aż kilkunastu nowych ukończonych po 2005 roku). Nadal preferuje się dwie strategie leczenia wynikające ze znanych składników patofizjologicznych zespołu niespokojnych nóg, obejmujących niedobór żelaza i zaburzenia czynności układu dopaminergicznego. U chorego z rozpoznaniem zespołu niespokojnych nóg należy zawsze oznaczyć stężenie ferrytyny w surowicy i jeżeli wynosi ono mniej niż 45–50 µg/l (co w niektórych laboratoriach mieści się w zakresie referencyjnym), rozpocząć suplementację żelaza (niezmienione zalecenie, brak istotnych nowych danych klinicznych). Nie należy oznaczać wyłącznie samego żelaza, którego stężenie w surowicy nie stanowi miarodajnego wskaźnika niedoboru tego pierwiastka w organizmie.

Przed omówieniem i podsumowaniem wyników badań dotyczących pozostałych metod leczenia farmakologicznego należy przypomnieć, że cele i tym samym kryteria oceny leków obejmowały nie tylko skuteczność mierzoną za pomocą uznanych skal klinicznych, ale także swoistą dla zespołu niespokojnych nóg skalę jakości życia oraz ocenę zjawiska tzw. augmentacji. Augmentacja jest niepożądanym efektem leczenia, przypisywanym w przeszłości głównie lewodopie, polegającym na paradoksalnym nasilaniu się objawów (wcześniejsze pojawianie się ich w ciągu dnia i większe nasilenie, obejmowanie innych części ciała) wraz ze zwiększaniem dawki i dłuższym czasem leczenia. W ostatnich latach opracowano kryteria rozpoznawania augmentacji, ale nie we wszystkich badaniach klinicznych systematycznie ją oceniano. Wyróżnikiem badań przeprowadzonych w ostatnich latach był stosunkowo długi okres obserwacji, wynoszący zwykle 6 miesięcy, ale sięgający nawet 5 lat, jak w przypadku rotygotyny. Dłuższy okres obserwacji pozwala m.in. dokładniej ocenić zjawisko augmentacji. Najwięcej nowych badań dotyczyło leków dopaminergicznych z grupy agonistów receptorów dopaminowych nowej generacji (tzn. niebędących pochodnymi ergotaminy), takich jak rotygotyna, pramipeksol i ropinirol.

Wśród leków będących pochodnym ergotaminy korzystne dane dotyczące skuteczności uzyskano w przypadku wykazującej długi czas działania kabergoliny. Niestety, ze względu na profil możliwych działań niepożądanych, obejmujący zwłóknienie zastawek serca, opłucnej i przestrzeni zaotrzewnowej, kabergolina i inne leki dopaminergiczne będące pochodnymi ergotaminy nie są obecnie zalecane.

Spośród leków niebędących pochodnymi ergotaminy najlepiej udokumentowano przydatność rotygotyny (w dawce 1–3 mg/24 h), która uzyskała najwyższy poziom zaleceń zarówno w leczeniu krótko-, jak i długotrwałym. Stosowanie rotygotyny wiązało się jednak z częstym występowaniem działań niepożądanych (głównie podrażnienia w miejscu naklejenia systemu transdermalnego), które były powodem przedwczesnego zakończenia leczenia nawet przez 30% pacjentów. Augmentację odnotowano u 13,2% leczonych rotygotyną w badaniu z 5-letnim okresem obserwacji. W metaanalizie opublikowanej w 2012 roku odsetek ten wynosił 9,7% i tylko u 2,9% pacjentów augmentacja była istotna klinicznie.1 Niemniej jednak wśród pacjentów przyjmujących ropinirol w dawce 0,4–3,6 mg/d augmentację stwierdzono jedynie u 4% (u 3% była istotna klinicznie), a wśród otrzymujących pramipeksol w dawce 0,25–0,75 mg – u 9,2%. W najnowszych badaniach dotyczących lewodopy, tradycyjnie wiązanej z dużym ryzykiem augmentacji, powikłanie to odnotowano u 9,8% pacjentów. Należy zwrócić uwagę, że nie stosowano lewodopy w większych dawkach niż 200–300 mg/d i nadal aktualne jest zalecenie, aby nie przekraczać 200 mg/d.

Rotygotyna jest dostępna w Polsce w postaci plastrów (systemu transdermalnego) w dawkach 2, 4, 6 i 8 mg. W badaniach klinicznych leczenie rozpoczynano nawet od dawki 0,5 mg/24 h, czego nie można zastosować w codziennej praktyce w Polsce ze względu na brak w handlu dawek mniejszych niż 2 mg (w innych krajach dostępne są także plastry w dawkach 1 i 3 mg). Rotygotynę podawano raz dziennie w godzinach porannych. Chociaż objawy są najbardziej nasilone w godzinach nocnych, wielu chorych wykazuje także umiarkowanie nasilone zaburzenia dzienne w okresie braku aktywności ruchowej. W badaniu z 5-letnim okresem obserwacji średnia dawka wynosiła 3,1 mg/24 h, ale blisko połowa chorych otrzymywała dawkę 4 mg/24 h. Dawka 4 mg/24 h nie została zarejestrowana do stosowania w leczeniu zespołu niespokojnych nóg. Tymczasem u dużej części chorych konieczne może się okazać zwiększenie dawki do 4 mg/24 h w dłuższej perspektywie leczenia. Wyniki badań dotyczących rotygotyny, stopniowo uwalnianej z systemu transdermalnego, sugerują, że podobnie korzystne mogą być efekty stosowania ropinirolu i pramipeksolu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwłaszcza u chorych z objawami dziennymi, którzy otrzymują lek w godzinach porannych). Na podstawie małej częstości występowania augmentacji w badaniu dotyczącym kabergoliny (cechującej się długim, kilkudziesięciogodzinnym okresem półtrwania) i dużej w badaniach dotyczących lewodopy i innych leków o krótkim czasie działania można wysunąć przypuszczenie, że ryzyko augmentacji byłoby również małe w przypadku stosowania preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Wymaga to zweryfikowania w przyszłych badaniach klinicznych, ponieważ jak dotąd oceniano tylko standardowe preparaty ropinirolu i pramipeksolu i nie badano postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Rekomendowane przez ekspertów EFNS leki z grupy agonistów receptorów dopaminowych są zarejestrowane do stosowania w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, ale nie są w Polsce w tym wskazaniu refundowane. Leczenie uważa się zatem za drogie, co niekiedy już na wstępie powoduje zaniechanie terapii. Warto jednak podkreślić, że zalecane dawki są stosunkowo małe i koszty leczenia mogą być akceptowalne przynajmniej dla części chorych. Miesięczny koszt leczenia przy stosowaniu średnich dawek preparatów oryginalnych wynosi około: 66 zł dla ropinirolu w postaci preparatu standardowego i 101 zł w postaci o przedłużonym uwalnianiu (30 dawek po 2 mg), 244 zł dla pramipeksolu (30 dawek po 0,5 mg) oraz 595 zł dla rotygotyny (28 plastrów po 2 mg)2.

W większości prac naukowych, podobnie jak w omawianych wytycznych, podaje się dawkowanie jednowodnego dichlorowodorku pramipeksolu. Oznaczenia na opakowaniach preparatów pramipeksolu dostępnych w Polsce wskazują jednak na zawartość substancji czynnej. Należy zatem pamiętać, że tabletki pramipeksolu po 0,18 mg odpowiadają dawce 0,25 mg jednowodnego dichlorowodorku pramipeksolu (zalecana w wytycznych dawka dobowa 0,25–0,75 mg odpowiada 1–3 tabletkom po 0,18 mg). Przypomnieć należy, że eksperci nadal zalecają stosowanie agonistów receptorów dopaminowych jedynie u pacjentów z codzienną i znacznie nasiloną postacią zespołu niespokojnych nóg, podczas gdy chorym z okresowo występującymi objawami z powodzeniem można podawać lewodopę.

W ostatnich latach w leczeniu zespołu niespokojnych nóg zyskały na znaczeniu leki przeciwpadaczkowe, szczególnie gabapentyna i pregabalina, które przebadano najlepiej. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że oba leki są skuteczne w terapii krótkotrwałej, a gabapentyna prawdopodobnie także w leczeniu długotrwałym. Gabapentyna może być podawana w postaci proleku, enakarbilu gabapentyny, który ze względu na długi czas działania może być przyjmowany raz na dobę. Lek ten został zarejestrowany przez Food and Drug Administration w USA w 2011 roku, ale w Polsce jest nadal niedostępny. Dawka 1200 mg/d (ale nie 600 mg/d) podawana w godzinach popołudniowych (około godziny 17.00) okazała się bardzo skuteczna, powodując jednocześnie niewiele działań niepożądanych (głównie nadmierną senność i zawroty głowy). W Polsce dostępne są standardowe preparaty gabapentyny podawane 3 razy na dobę. W leczeniu zespołu niespokojnych nóg zaleca się jednak podzielenie dawki dobowej (najbardziej skuteczna w badaniach klinicznych była dawka 1800 mg/d) na 2 nierówne porcje: 1/3 podawana jest około godziny 12.00, a pozostałe 2/3 około godziny 20.00. W leczeniu zespołu niespokojnych nóg skuteczna jest również pregabalina, zalecana w dawkach 150–450 mg/d (średnia dawka w badaniach klinicznych – 337,5 mg). Leki przeciwpadaczkowe są bardzo dobrą opcją leczenia chorych, u których zespół niespokojnych nóg współistnieje z neuropatią obwodową lub chorobą Parkinsona. Niestety, w Polsce nie zarejestrowano ich do stosowania u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg i nie są w tym wskazaniu refundowane. Oznacza to duży miesięczny koszt terapii, wynoszący dla preparatów oryginalnych co najmniej 103 zł w przypadku gabapentyny (100 tabletek po 300 mg) i 266 zł w przypadku pregabaliny (56 kapsułek po 75 mg).2

Wczesne rozpoznanie i leczenie zespołu niespokojnych nóg mają bardzo duże znaczenie, biorąc pod uwagę wynikające z choroby istotne pogorszenie jakości życia, mniejszą wydajność w pracy, obniżenie nastroju, rozdrażnienie i inne powszechnie znane niekorzystne następstwa przewlekłego niedoboru snu, takie jak choćby zwiększona zapadalność na choroby serca. Zainteresowanym poszerzeniem wiedzy na temat zespołu niespokojnych nóg polecam monografię dotyczącą tego problemu klinicznego,3 jedyną według mojej wiedzy na polskim rynku wydawnictw medycznych.

Piśmiennictwo do komentarza www.mp.pl