Vemurafenib w terapii zaawansowanego czerniaka

Choroby nowotworowe, ich rozpoznawanie oraz leczenie.
admin. med.

Vemurafenib w terapii zaawansowanego czerniaka

Post autor: admin. med. »

Całkowite średnie przeżycie u chorych w IV stadium zaawansowania czerniaka wynosi mniej niż jeden rok. Mimo że chorzy odpowiadają na chemioterapię, nie wykazano dotąd, aby przedłużała życie. Jedynie stosowanie wysokich dawek IL-2 mogło wyindukować długoterminową odpowiedź, ale terapia jest skuteczna u niewielkiego odsetka osób i połączona z wieloma działaniami niepożądanymi. Odkrycie w 2002 roku, że w około połowie przypadków czerniaka stwierdza się mutacje w genie BRAF, spowodowało w relatywnie krótkim czasie zmianę leczenia chorych w zaawansowanej postaci tej choroby.

Obecność aktywującej mutacji w genie BRAF skutkuje stałą aktywacją szlaku kinaz MAPK, a ostatecznie prowadzi do niekontrolowanej proliferacji i przeżycia komórek nowotworowych. Vemurafenib wiąże się z BRAF w miejscu przeznaczonym dla ATP. Zmutowany BRAF bez ATP nie może fosforylować kolejnych białek i tym samym aktywować kolejnych elementów szlaku MAPK, tym samym hamując przekazywanie sygnału i przerywając proliferację.

Badania I i II fazy

Pierwsze badania u ludzi zaczęły się 2006 roku. Ustalono, że najlepiej na terapię odpowiadali chorzy z mutacją V600E, a maksymalna tolerowana dawka wynosiła 960 mg podawana doustnie dwa razy dziennie. Niedawno opublikowano wyniki badania II fazy (BRIM2). W tym wieloośrodkowym badaniu 132 chorych z mutacją BRAF V600E, którzy mieli wznowę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii czerniaka, poddano leczeniu vemurafenibem w dawce 960 mg dwa razy dziennie. Odsetek odpowiedzi wynosił 52%, a w obserwacji 12 miesięcznej nie osiągnięto średniej całkowitej przeżywalności, co może wskazywać na długotrwałą odpowiedź na leczenie.

Wśród najczęstszych działań niepożądanych wymieniano bóle stawów oraz zmęczenie, a poza tym także łysienie, wysypkę oraz nadwrażliwość na światło. Ponadto, zgodnie z wcześniejszą wiedzą leki, które hamują kinazy Raf mogą indukować nowotwory skóry inne niż czerniak. W badaniach u około 25% chorych leczonych vemurafenibem rozwinęły się takie nowotwory, jak brodawki, rogowiak kolczystokomórkowy, czy też rak płaskonabłonkowy skóry. Nowotwory poddano skutecznej chirurgicznej resekcji.

Badanie III fazy

Wysoki odsetek odpowiedzi upoważniał do rozpoczęcia badania III fazy, do którego włączano chorych dotychczas nie leczonych, a u których rozpoznano zaawansowaną postać czerniaka (stadium IV lub stadium III nieresekcyjne). Chorych randomizowano w stosunku 1:1. Pierwsza grupa otrzymywała vemurafenib 960 mg dwa razy na dobę, natomiast druga grupa – dakarbazynę 800 mg/m2 w postaci dożylnej co trzy tygodnie. Głównymi punktami końcowymi były całkowita przeżywalność oraz przeżywalność wolna od progresji choroby. Pomiędzy styczniem a grudniem 2010 do badania włączono 675 chorych w 104 ośrodkach na całym świecie. W styczniu 2011 wykonano cząstkową analizę. Wyniki 3-miesięcznej analizy wykazały, że chorzy w grupie leczonej vemurafenibem mają 63% mniejsze ryzyko zgonu oraz 74% mniejsze ryzyko progresji choroby w porównaniu z chorymi leczonymi dakarbazyną. Na podstawie, co należy podkreślić, cząstkowych danych średni czas do progresji choroby w I grupie wynosił 5,3 miesiąca, a w II grupie – 1,6 miesiąca.

Opierając się na powyższych wynikach Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zaaprobowała vemurafenib w terapii przerzutowej postaci czerniaka z mutacją BRAF V600E w sierpniu 2011 roku.

W badaniach klinicznych konsekwentnie powtarza się okres 5 – 7 miesięcy jako średni czas do progresji choroby w trakcie stosowania vemurafenibu, co wskazuje że komórki nowotworowe stosunkowo szybko rozwijają mechanizmy oporności. Dlatego tak ważne jest zrozumieć ich istotę. Ponadto, mimo że 90% mutacji BRAF to V600E, to 5% stanowi mutacja V600K, natomiast kolejne 5% stanowią pozostałe. W dostępnych badań klinicznych potwierdzono, że 40% chorych z mutacją V600K odpowiada na leczenie vemurafenibem.

Z uwagi na relatywnie rzadkie występowanie całkowitej odpowiedzi oraz szybki rozwój oporności aktualnie prowadzi się badania nad leczeniem skojarzonym: do inhibitorów BRAF dodaje się inhibitory MEK, takie jak ipilimumab czy też bewacyzumab. Jednakże czas pokaże czy powyższe terapie okażą się naprawdę skuteczne. Dodatkowo, jeszcze jedną niewyjaśnioną kwestią pozostaje ocena skuteczności terapii w wypadku przerzutów do mózgu - konieczne są kolejne badania, aby móc zająć jasne stanowisko w tej sprawie.


Opracowano na podstawie:
Paul B. Chapman. How Zelboraf (Vemurafenib), a New FDA-Approved Therapy, Extends Life for Patients With Metastatic Melanoma. The Melanoma Letter Fall 2011, Vol. 29, No. 2
Opracował dr n. med. Jacek Bil
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post