ForumMedyczne.edu.pl

lek. Anna Poleszczyk

ll Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa

Adres do korespondencji: lek. Anna Poleszczyk, ll Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

lek. Anna Poleszczyk

Depresja lekooporna występuje w przebiegu zarówno choroby afektywnej jednobiegunowej (ChAJ), jak i choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD). Mimo postępu, jaki dokonał się w zakresie farmakoterapii, nadal ok. 60% pacjentów z depresją w przebiegu ChAJ nie uzyskuje remisji po dwóch właściwie przeprowadzonych terapiach przeciwdepresyjnych. Częstość występowania lekooporności w przebiegu ChAD nie jest znana, ale doświadczenie pokazuje, że większość pacjentów z tym rozpoznaniem w pewnym okresie choroby nie reaguje satysfakcjonująco na leczenie.
Wprowadzenie

Stany depresyjne mają różne przyczyny. Zagadnienie lekooporności dotyczy depresji w przebiegu ChAJ i ChAD (nazywanych kiedyś depresjami endogennymi, których przyczyny są czysto biologiczne), w odróżnieniu od depresji somatogennych i psychogennych.1 Podział ten nie jest ścisły i epizody depresyjne w przebiegu chorób afektywnych mogą być poprzedzone urazem psychicznym, możliwe jest także współwystępowanie czynników egzogennych i somatogennych.2
Small_16323

Tabela 1. Cechy kliniczne, przebieg oraz leczenie zaburzeń afektywnych jedno- i dwubiegunowych3

Pojęcie lekooporności w przebiegu depresji wymaga odrębnego omówienia w populacji pacjentów z ChAJ i ChAD. Zaburzenia te mają różną patogenezę, etiologię, przebieg i obraz kliniczny oraz wymagają innego podejścia terapeutycznego (tab. 1).3 Inaczej też definiowana jest lekooporność w odniesieniu do tych dwóch grup pacjentów. W artykule omówiono te zagadnienia z uwzględnieniem najczęściej stosowanych farmakologicznych i niefarmakologicznych metod terapii u chorych z depresją lekooporną.
Depresja lekooporna – definicja

Nie istnieje jedna powszechnie przyjęta definicja depresji lekoopornej. W piśmiennictwie można spotkać ich wiele. W odniesieniu do chorych z ChAJ przez depresję lekooporną zwykle rozumie się brak poprawy po co najmniej dwóch terapiach z użyciem leków przeciwdepresyjnych (LPD) należących do dwóch odmiennych grup, stosowanych we właściwej dawce i przez odpowiednio długi czas.4 W większości prac minimalny okres podawania LPD wynosi 4 tygodnie.4

W przypadku depresji w przebiegu ChAD zagadnienie lekooporności jest bardziej złożone. Definiowanie tego zjawiska utrudnia przebieg choroby, charakteryzujący się częstymi nawrotami, zmianami faz, stanami mieszanymi i zmiennością nasilenia zaburzenia w czasie. Jak wspomniano, depresja w przebiegu ChAD wymaga innego podejścia terapeutycznego niż depresja w przebiegu ChAJ. Podstawę postępowania terapeutycznego stanowią: leczenie normotymiczne (najczęściej sole litu, kwas walproinowy, karbamazepina, lamotrygina), atypowe leki przeciwpsychotyczne i LPD, których podawanie jest przedmiotem nieustających dyskusji.5

W większości prac depresję lekooporną w przebiegu ChAD definiuje się jako brak reakcji na dwie próby leczenia przeciwdepresyjnego przy równoczesnym stosowaniu leku normotymicznego.6
Leczenie farmakologiczne w depresji lekoopornej w przebiegu ChAJ

W przebiegu ChAJ występują wyłącznie zespoły depresyjne. Pierwszy epizod depresji pojawia się najczęściej po 40 r.ż. Pierwszy epizod i kolejne nawroty często wiążą się z różnymi czynnikami natury psychospołecznej, duże znaczenie mają też cechy osobowości przedchorobowej (często melancholiczna, anankastyczna, neurotyczna, introwertywna).3 Postępowaniem z wyboru jest wprowadzenie odpowiedniego LPD. Wybierając LPD, należy uwzględnić m.in. obraz kliniczny, współwystępowanie innych zaburzeń psychicznych i somatycznych oraz leczenie stosowane podczas poprzednich epizodów choroby.3

Większość chorych z depresją nie uzyskuje remisji objawów po podaniu pierwszego LPD. W badaniu STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) wykazano, że 60% pacjentów nie reaguje na dwie kolejne prawidłowo przeprowadzone terapie przeciwdepresyjne.7 Wraz z koniecznością wykorzystania innych możliwości terapeutycznych w przebiegu danego epizodu depresji prawdopodobieństwo remisji malało i wynosiło w pierwszych dwóch etapach 20-30%, a dwóch kolejnych – 10-20%.8

W przypadku braku reakcji na włączone leczenie przeciwdepresyjne pierwszym krokiem powinna być optymalizacja dotychczasowej terapii – wydłużenie czasu przyjmowania leku, zwiększenie jego dawki do maksymalnej tolerowanej przez pacjenta i upewnienie się, że chory przyjmuje lek zgodnie z zaleceniami. Następnym krokiem jest weryfikacja dotychczasowego rozpoznania. Ważne jest uwzględnienie współwystępowania innych zaburzeń psychicznych (zaburzeń osobowości, uzależnień), chorób somatycznych czy czynników psychospołecznych. Ponadto wykazano, że u ok. 47% pacjentów z epizodem depresji występują w wywiadzie objawy ChAD lub cechy dwubiegunowości.9 Ci chorzy z oczywistych względów wymagają innych lub dodatkowych działań terapeutycznych.

Następnie należy rozważyć zmianę obecnie podawanego leku na inny lub dokonać potencjalizacji dotychczasowego leczenia.
Zmiana LPD

Najlepszych rezultatów można się spodziewać po zmianie leczenia z LPD należącego do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor) na wenlafaksynę lub lek należący do grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD).10,11

Dane dotyczące zmiany SSRI na bupropion, duloksetynę i mirtazapinę nie są jednoznaczne.12 Zmiana jednego leku z grupy TLPD na inny daje niewielkie szanse na poprawę.13 Zmiana w obrębie grupy SSRI ma przede wszystkim znaczenie w przypadku nietolerancji danego leku.14
Potencjalizacja dotychczasowego leczenia

Ta metoda może być łatwiejsza, ponieważ nie wymaga odstawienia dotychczasowego leczenia, a co za tym idzie – nie naraża chorego na przejściowe pogorszenie. Do podawanego leku można dołączyć LPD o innym mechanizmie działania. Najwięcej jest pozytywnych doniesień o dołączeniu mirtazapiny do wenlafaksyny.15 Wyniki badań dotyczących dołączenia mianseryny do SSRI lub bupropionu do SSRI nie są jednoznaczne.12

Spośród leków niebędących LPD stosowanych w celu potencjalizacji dotychczasowego leczenia przeciwdepresyjnego najlepiej udokumentowaną skuteczność mają węglan litu, hormony tarczycy i atypowe leki przeciwpsychotyczne. W ostatnio przeprowadzonej metaanalizie spośród 11 leków podawanych w tym celu stwierdzono przewagę jedynie litu, hormonów tarczycy, kwetiapiny i arypiprazolu nad placebo w zakresie reakcji na leczenie, przy czym wyniki dwóch ostatnich były najlepsze.16

Sole litu wykorzystywano jako pierwsze w potencjalizacji dotychczas nieskutecznego leczenia przeciwdepresyjnego. U pacjenta, który je przyjmuje, należy monitorować ich stężenie we krwi. W połączeniu z LPD z większości grup były dobrze tolerowane i nie wywoływały poważnych działań niepożądanych, jednak większość danych dotyczy ich skojarzenia z TLPD. Wykazano zdecydowaną przewagę potencjalizacji leczenia TLPD za pomocą soli litu nad placebo, jednak dane odnośnie do takiego postępowania w połączeniu z SSRI nie są jednoznaczne.12,16

Hormony tarczycy także były przedmiotem licznych badań, jednak wymagają one kontroli stężenia hormonów tarczycy zarówno przed włączeniem leczenia, jak i podczas jego trwania. Poza tym istnieją obawy co do ich wpływu na czynność tarczycy u pacjentów z eutyreozą oraz możliwości wystąpienia działań niepożądanych w postaci tachykardii, niepokoju i bezsenności.12,16

Pojawia się coraz więcej danych o wykorzystaniu również atypowych leków przeciwpsychotycznych jako leczenia potencjalizującego. Arypiprazol, olanzapina i kwetiapina są zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) w tym wskazaniu. Podawanie tych leków, w szczególności dwóch ostatnich, wymaga monitorowania pod kątem występowania metabolicznych działań niepożądanych oraz objawów pozapiramidowych.12,16

W ostatnich latach wzrasta też liczba doniesień o stosowaniu agonistów dopaminergicznych – pramipeksolu i ropinirolu – jako leków potencjalizujących dotychczasowe leczenie u osób z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ i ChAD. W szeregu przypadków klinicznych i w badaniach otwartych stwierdzono korzystne działanie i względnie dobrą tolerancję tych leków w obu populacjach chorych ze wskaźnikami remisji odpowiednio 60-74% i 40-44%.12 W badaniu, w którym podawano pramipeksol i placebo chorym z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ, stwierdzono przewagę leczenia aktywnego, ale różnica nie była istotna statystycznie.17 W badaniu randomizowanym, w którym chorzy z depresją w przebiegu ChAD przyjmowali pramipeksol lub placebo, również stwierdzono przewagę leczenia aktywnego, a wskaźniki reakcji na leczenie wynosiły odpowiednio 48% i 21%.18

Istnieją także doniesienia dotyczące dożylnego podawania ketaminy pacjentom z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ i ChAD. Ketamina jest antagonistą receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA – N-methyl-D-aspartate), zwiększa uwalnianie glutaminianu i wzmacnia czynność receptorów wiążących kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy (AMPA).19 Przeprowadzono badania z zastosowaniem placebo w populacji pacjentów z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ i ChAD. Stwierdzano w nich szybkie i znaczne poprawy, ale utrzymywały się one krótko – w pierwszej grupie chorych do tygodnia, w drugiej – 3 dni.20,21 Podanie leku szybko ograniczało także nasilenie myśli samobójczych.

Podejmowano również próby podawania leków psychostymulujących – modafinilu i metylofenidatu – jako potencjalizacji dotychczasowego leczenia przeciwdepresyjnego. Odnotowywano poprawę w zakresie zmęczenia i senności, które towarzyszą depresji.22
Leczenie farmakologiczne w depresji lekoopornej w przebiegu ChAD

W przebiegu ChAD występują nawracające zaburzenia nastroju i aktywności – zespoły depresyjne i maniakalne (ChAD typu I) lub zespoły depresyjne i stany hipomanii (ChAD typu II). Wyodrębnia się także tzw. spektrum ChAD, obejmujące różnorodne subkliniczne formy tego zaburzenia, oraz zaburzenia, w których stany hipomaniakalne wyzwalane są przez LPD (ChAD typu III). Początek choroby przypada zwykle na okres między 20 a 30 r.ż. U większości pacjentów pierwsza faza choroby pojawia się spontanicznie, w przebiegu występuje wiele nawrotów, a osobowość przedchorobowa określana jest jako syntoniczna, ekstrawertywna, hipertymiczna, cyklotymiczna.3 U części pacjentów występuje ChAD z szybką zmianą faz (co najmniej cztery nawroty w ciągu roku). W przebiegu choroby fazy depresyjne dominują (częstość, długość trwania) nad fazami hipomaniakalnymi/maniakalnymi. Są one główną przyczyną obniżenia jakości życia i wiążą się ze szczególnie wysokim ryzykiem samobójstwa. Z badań wynika, że dwie trzecie chorych z ChAD było początkowo leczonych jak chorzy z ChAJ.3

Częstość występowania lekooporności w przebiegu ChAD nie jest znana, ale doświadczenie pokazuje, że większość pacjentów z tym rozpoznaniem w pewnym okresie choroby nie reaguje satysfakcjonująco na leczenie. Możliwość zdefiniowania lekooporności w depresji w przebiegu ChAD ograniczają, jak już wspomniano, zmienność kliniczna i niepewność długoterminowej skuteczności terapii z dobrze udokumentowaną krótkoterminową skutecznością.

Nie ustają dyskusje co do zasadności i sposobu stosowania LPD w przebiegu ChAD. Uważa się, że leki te mogą być mniej skuteczne niż u chorych z depresją w przebiegu ChAJ, że mogą wywoływać hipomanię lub manię oraz pogarszać przebieg choroby. Podstawę terapii stanowi odpowiednio dobrane leczenie normotymiczne i stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w szczególności kwetiapiny. Z LPD powinno się łączyć SSRI i bupropion, ponieważ niosą one niewielkie ryzyko zmiany fazy.5

Pomimo dużego obciążenia związanego z fazami depresji i trudności terapeutycznych przeprowadzono niewiele badań z randomizacją z grupą kontrolną, w których porównywano jedno podejście terapeutyczne (farmakologiczne lub niefarmakologiczne) z drugim lub z placebo u chorych z depresją lekooporną w przebiegu ChAD. Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące opisanych wyżej pramipeksolu, ketaminy i modafinilu, które stosowano jako potencjalizację dotąd nieskutecznego leczenia przeciwdepresyjnego i normotymicznego.

Dostępne dane nie pozwalają jednak na rutynowe podawanie tych leków.5
Metody niefarmakologiczne

Spośród metod niefarmakologicznych leczenia depresji coraz większe zainteresowanie budzi przezczaszkowa stymulacja magnetyczna serią bodźców (rTMS – repetitive transcranial magnetic stimulation). Jest to metoda coraz bardziej powszechna, akceptowana przez światowe towarzystwa psychiatryczne. Ostatnio ukazały się wytyczne opracowane przez europejskich ekspertów, podsumowujące dotychczasową wiedzę o terapeutycznym zastosowaniu rTMS w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.23 W Polsce nie ma regulacji dotyczących tej metody – jest wykorzystywana tylko w warunkach eksperymentalnych.

Depresja w przebiegu ChAJ stanowi jedyne zaburzenie psychiczne, dla którego uznano skuteczność rTMS za pewną. Najlepszych efektów leczenia można się spodziewać u chorych z depresją o nasileniu lekkim i umiarkowanym, u których jedna lub dwie terapie LPD okazały się nieskuteczne, a więc kiedy rTMS stosowana jest w początkowych etapach leczenia. W praktyce rTMS wykorzystuje się zwykle jako terapię dodaną do dotąd nieskutecznego leczenia farmakologicznego. Uważa się, że może być także rozważana jako jedyna forma terapii, co jest korzystne dla pacjentów nietolerujących leczenia farmakologicznego. W dwóch największych opublikowanych do tej pory badaniach otwartych przeprowadzonych w warunkach klinicznych, obejmujących chorych z depresją lekooporną (w jednym uczestniczyła mało liczebna grupa pacjentów z ChAD), odnotowano wskaźniki reakcji na leczenie wynoszące odpowiednio 50% i 30%.24,25

Większość badań poświęconych użyciu rTMS w depresji dotyczy chorych cierpiących na ChAJ. Badania uwzględniające pacjentów z ChAD są nieliczne i prowadzone na małych grupach. Nie pozwoliło to na ostateczne potwierdzenie skuteczności rTMS w tej grupie chorych. Jednak w niedawno przeprowadzonej metaanalizie stwierdzono brak istotnej różnicy w skuteczności rTMS u chorych z depresją w przebiegu ChAJ i w grupach mieszanych obejmujących także pacjentów z ChAD.26

Na obecnym etapie rTMS pozostaje metodą o mniejszej skuteczności niż leczenie elektrowstrząsowe (EW). W niedawno przeprowadzonej metaanalizie wskaźniki remisji po zastosowaniu 15 zabiegów przezczaszkowej stymulacji magnetycznej serią bodźców wysokiej częstotliwości (HF-rTMS – high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation) oraz 8 zabiegów EW wynosiły odpowiednio 33,6% i 52%, a liczba pacjentów, których trzeba by uleczyć, aby uniknąć jednego incydentu (NNT – number needed to treat), wynosiła 6 na korzyść EW.27 rTMS jest metodą bezpieczną, dobrze tolerowaną przez chorych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą dyskomfort w miejscu stymulacji i przemijający ból głowy. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest wystąpienie napadu padaczkowego, co zdarza się niezwykle rzadko.

Trwają badania nad poszukiwaniem mechanizmów działania rTMS, najskuteczniejszych protokołów jej stosowania i optymalnych miejsc stymulacji. Postęp techniczny, jaki dokonuje się w zakresie neuroobrazowania i samego sprzętu używanego do rTMS, znacząco te badania ułatwia.

U osób z depresją badana jest także inna metoda neurostymulacyjna, mianowicie przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS – transcranial direct current stimulation). Korzystne wyniki odnotowano w szczególności u osób z depresją łagodną i umiarkowaną bez lekooporności.28,29 Ostatnio dowiedziono, że u pacjentów z depresją w przebiegu ChAJ stosowanie tDCS łącznie z sertraliną ma przewagę nad obydwoma tymi sposobami leczenia z osobna oraz placebo.30 W przypadku pacjentów z ChAD danych jest bardzo mało – poza jednym badaniem, w którym uzyskano korzystne rezultaty także w tej grupie chorych.31

Metodę tDCS wykorzystuje się obecnie jedynie w warunkach eksperymentalnych. Zgodnie z aktualnymi danymi może być ona rozważana u osób z depresją bez lekooporności o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym w celu potencjalizacji stosowanego leczenia przeciwdepresyjnego.

Najskuteczniejszym postępowaniem u chorych z depresją lekooporną pozostaje EW. W tej grupie chorych wskaźnik remisji po jego zastosowaniu sięga ok. 50%.32 W niedawno przeprowadzonej metaanalizie nie stwierdzono istotnej różnicy we wskaźnikach remisji między pacjentami z depresją w przebiegu ChAJ i ChAD,33 jednak reakcja na leczenie szybciej pojawia się u chorych z depresją w przebiegu ChAD.34 Ujemną stroną EW są zaburzenia czynności poznawczych powstające w następstwie tego leczenia, jednak w większości przypadków mają one charakter przemijający.35

W ostatnich latach prowadzone są badania nad optymalnym ułożeniem elektrod (zabiegi dwustronne: skroniowe lub czołowe i jednostronne) oraz szerokością bodźca (krótki i ultrakrótki), które pozwolą na zminimalizowanie działań niepożądanych przy zachowaniu tej samej skuteczności. Wykazano, że zabiegi jednostronne przeprowadzane nad półkulą niedominującą w mniejszym stopniu wpływają na czynności poznawcze, jednak mogą mieć gorszą skuteczność i zaczynają działać później niż dwustronne.36 Zarówno skuteczność, jak i tolerancja EW są różne dla poszczególnych chorych.

Mimo że EW jest wykorzystywane od ponad 70 lat, ustalenie optymalnych parametrów terapii wciąż wymaga badań. EW pozostaje metodą z wyboru u osób z depresją, u których zawiodły farmakologiczne metody leczenia i rTMS, a których stan wymaga szybkiej poprawy (odmowa przyjmowania płynów i pokarmów, silne myśli/tendencje samobójcze).
Podsumowanie

Najskuteczniejszą spośród metod postępowania u pacjentów z depresją lekooporną pozostaje EW. Warto zaznaczyć, że ci chorzy na każdym etapie powinni korzystać z psychoterapii (najwięcej jest doniesień o korzystnym wpływie psychoterapii poznawczo-behawioralnej) i psychoedukacji. Dalsze badania pozwalające na poznanie neurobiologicznego podłoża zaburzeń afektywnych z pewnością przełożą się na rozwój skuteczniejszych metod pomocy tej grupie pacjentów. Duże nadzieje wiązane są szczególnie z postępem technicznym i nową wiedzą o działaniu nieinwazyjnych metod stymulacji mózgu.