ForumMedyczne.edu.pl

Opracowała lek. Iwona Rywczak
Skróty: ADEM – ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, IIV – inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, ORS – zespół objawów ze strony oczu i układu oddechowego, SM – stwardnienie rozsiane, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

W ciągu ostatnich kilkudziesięcioleci na świecie podano setki milionów dawek szczepionek przeciwko grypie, które są coraz powszechniej stosowane w wielu krajach. U dzieci, zwłaszcza tych najmłodszych, istnieje zwiększone ryzyko powikłań grypy, którym można zapobiegać poprzez szczepienia (p. Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym szczepienia zapobiegają – cz. 2: grypa – przyp. red.).

Eksperci Institute for Vaccine Safety (powołanego w 1997 r. przez Johns Hopkins University School of Public Health, obecnie Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health, w Baltimore w Stanach Zjednoczonych; jego misją jest niezależna ocena szczepionek i bezpieczeństwa szczepień – przyp. red.) dokonali przeglądu piśmiennictwa dotyczącego bezpieczeństwa szczepionek przeciwko grypie u dzieci (metodyka – p. ramka). Celem tego przeglądu było ułatwienie podejmowania decyzji związanych ze stosowaniem tych szczepionek u dzieci (w niniejszym polskim opracowaniu nie uwzględniono danych dotyczących „żywej” szczepionki przeciwko grypie, która nie jest dostępna w Polsce – przyp. red.). Przegląd nie obejmował zagadnień związanych z epidemiologią grypy, skutecznością rzeczywistą szczepionek, kosztami, efektywnością kosztową oraz dystrybucją szczepionek.
Metodyka

Przeszukano bazy PubMed i EMBASE, wstępnie identyfikując 15 878 artykułów dotyczących bezpieczeństwa szczepionek przeciwko grypie, opublikowanych do początku października 2014 roku w recenzowanych czasopismach w języku angielskim. 6001 uznano za potencjalnie przydatne w ocenie związku przyczynowego pomiędzy szczepionkami przeciwko grypie a zdarzeniami niepożądanymi. Publikacje podzielono w zależności od ich rodzaju – najwyższy priorytet miały badania kliniczne, a w dalszej kolejności badania epidemiologiczne i publikacje uwzględnione w artykułach przeglądowych. Jeżeli natomiast nie było żadnych danych z badań epidemiologicznych lub dotyczących mechanizmów biologicznych danego zdarzenia niepożądanego, wybierano opisy przypadków i materiały z konferencji.
Przyjęto następujące kryteria dla danych wskazujących na związek przyczynowy pomiędzy zdarzeniem niepożądanym a szczepieniem:

zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego u osób zaszczepionych w porównaniu z grupą kontrolną lub
zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego w okresie ryzyka prawdopodobnym z biologicznego punktu widzenia, w porównaniu z okresem kontrolnym (dotyczy badań, w których osoby z danym punktem końcowym same dla siebie stanowią grupę kontrolną [self-controlled]), lub
wystąpienie reakcji w miejscu podania szczepionki, jeżeli wykluczono jej inne możliwe przyczyny (np. uraz, podanie innej szczepionki w to samo miejsce), lub
w przypadku „żywych” szczepionek potwierdzenie obecności drobnoustroju szczepionkowego w zajętych tkankach, lub
wystąpienie natychmiastowej reakcji nadwrażliwości w ciągu 4 godzin po szczepieniu, jeżeli nie ma dowodu na ekspozycję na inny czynnik mogący wywołać taką reakcję.

Reakcje miejscowe

Reakcje miejscowe po podaniu szczepionek przeciwko grypie są zwykle łagodne i nie upośledzają codziennej aktywności.

W badaniach klinicznych reakcje miejscowe (ból, tkliwość, obrzęk) obserwowano nawet u 50–60% osób zaszczepionych inaktywowaną szczepionką przeciwko grypie (IIV), jednak w większości badań odczyny te występowały z umiarkowaną częstością, która dla szczepionek bez adiuwantów wynosi 10–20%.

Najbardziej wiarygodne dane pochodzą z badań przeprowadzonych metodą ślepej próby, w których porównywano szczepionki przeciwko grypie z placebo lub z inną szczepionką, codziennie monitorując objawy podmiotowe i przedmiotowe. Reakcje miejscowe częściej obserwuje się po podaniu IIV niż po placebo. W większości przypadków reakcje miejscowe mają łagodny przebieg, jednak niekiedy upośledzają codzienną aktywność. Nasilone reakcje miejscowe, przypominające zakażenie skóry i tkanki podskórnej (cellulitis), występują rzadko. Zwykle utrzymują się przez 1–3 dni, ich patogeneza nie jest znana, przypuszcza się jednak, że mogą być wynikiem reakcji nadwrażliwości typu późnego.

Po podaniu 3-walentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (TIV) w dawce 0,5 ml, przeznaczonej dla dzieci >3. roku życia i dorosłych, nie obserwowano częstszych reakcji miejscowych niż po podaniu dawki 0,25 ml, zalecanej dla dzieci w wieku 6–35 miesięcy.

W większości badań reakcje miejscowe częściej obserwowano u osób zaszczepionych szczepionkami z adiuwantem AS03 lub MF59 niż u osób zaszczepionych preparatami bez adiuwantu. U większości pacjentów reakcje te miały łagodny lub umiarkowany przebieg.
Reakcje nadwrażliwości

Ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu szczepionek przeciwko grypie występują bardzo rzadko.

Szczepionki przeciwko grypie zawierają kilka potencjalnych alergenów mogących wywołać reakcję alergiczną – śladową ilość owoalbuminy, śladową ilość antybiotyków (polimyksynę B, neomycynę), stabilizatory (żelatyna [szczepionki dostępne w Polsce nie zawierają żelatyny – przyp. red.]) oraz substancje konserwujące (tiomersal [dotyczy opakowań wielodawkowych, niedostępnych w Polsce – przyp. red.]). Osoby z alergią na białko jaja kurzego można jednak szczepić przeciwko grypie, a postępowanie zależy od objawów, jakie obserwowano u pacjenta po spożyciu jaj w przeszłości.

W badaniach klinicznych obejmujących kilkaset lub kilka tysięcy osób zwykle nie rejestruje się natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, ponieważ występują one rzadko. Przy okazji realizacji powszechnych szczepień przeciwko grypie pandemicznej prowadzono wzmożony nadzór nad bezpieczeństwem szczepionek. Częstość anafilaksji po podaniu szczepionki przeciwko grypie pandemicznej w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 1/milion dawek, nie stwierdzając różnic pomiędzy preparatami 4 producentów, a w Meksyku na 0,5/milion dawek. Według danych europejskich dla szczepionki z adiuwantem MF59 wartość ta wyniosła 3,5/milion dawek, a dla szczepionki z adiuwantem AS03 nie obserwowano większej częstości anafilaksji niż dla innych szczepionek. W Kanadzie, w prowincji Quebec częstość anafilaksji po szczepionce z adiuwantem AS03 wyniosła 13/milion dawek i była istotnie większa niż w przypadku szczepionek przeciwko grypie sezonowej.

Trudno jest ustalić częstość występowania reakcji nadwrażliwości innych niż anafilaktyczna (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), ponieważ nie wszystkie ich przypadki są zgłaszane, a niekiedy nie wiadomo dokładnie, co stanowi mianownik w podanej wartości. Według alergologów takie reakcje występują znacznie częściej niż anafilaksja, jednak rzadziej są zgłaszane.

Pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy nadwrażliwości mogą występować w ciągu 7 dni od ekspozycji na alergen. Takie późne reakcje (najczęściej pod postacią pokrzywki) najprawdopodobniej zależą od IgG lub IgM i/lub dopełniacza. Objawy te opisywano również po podaniu szczepionek przeciwko grypie, jednak autorzy artykułu nie zidentyfikowali badań wskazujących na ich związek przyczynowy ze szczepieniem.

Reakcją nadwrażliwości niezależną od przeciwciał najprawdopodobniej jest zespół objawów ze strony oczu i układu oddechowego (oculorespiratory syndrome – ORS) z zaczerwienieniem oczu i/lub takimi objawami, jak kaszel, świszczący oddech, uczucie ucisku w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, ból gardła, chrypka lub utrudnione połykanie i/lub z obrzękiem twarzy, pojawiającymi się w ciągu 24 godzin po szczepieniu. U około 90% pacjentów objawy ustępowały w ciągu 48 godzin. ORS najczęściej obserwowano u dorosłych >50. roku życia. Testy skórne ze szczepionką u osób z ORS nie potwierdziły IgE-zależnej reakcji nadwrażliwości. ORS po raz pierwszy opisano w Kanadzie. Objawy obserwowano po podaniu obu dostępnych szczepionek różnych producentów, jednak w jednym sezonie epidemicznym 96% przypadków ORS miało związek z podaniem szczepionki zawierającej większą ilość nierozszczepionego wirionu. Po zmianie metody produkcji częstości występowania ORS zmniejszyła się.

W piśmiennictwie można znaleźć również opisy przypadków innych osutek skórnych pojawiających się w ciągu 2 tygodni po szczepieniu przeciwko grypie (m.in. zespół Gianottiego i Crostiego, choroba Schönleina i Henocha, zapalenie naczyń skóry). Nie zidentyfikowano jednak żadnych danych wskazujących na ich związek przyczynowy ze szczepieniem.
Gorączka

Gorączka po szczepieniu przeciwko grypie zwykle występuje w ciągu 48 godzin po zabiegu. Najczęściej dotyczy małych dzieci (do 3. rż.) i rzadko przekracza 39°C. U dzieci w wieku 6–35 miesięcy obserwowano większe ryzyko gorączki po podaniu w trakcie jednej wizyty TIV i skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom.

Gorączka jest częstym objawem u dzieci, występującym m.in. w przebiegu zakażeń i po podaniu niektórych szczepionek. Gorączka po podaniu szczepionek inaktywowanych lub podjednostkowych zwykle ma związek z bezpośrednim wpływem antygenu szczepionkowego oraz pozostałych składników na makrofagi i inne komórki uwalniające cytokiny zapalne.

U osób szczepionych IIV i innymi szczepionkami inaktywowanymi gorączka pojawia się w ciągu pierwszych 24 godzin po szczepieniu i może się utrzymywać przez 48 godzin. Czas wystąpienia gorączki w przypadku podania szczepionek „żywych” zależy od czasu replikacji i okresu inkubacji drobnoustroju zawartego w szczepionce.

Pierwsze szczepionki przeciwko grypie zawierały całego wirusa. Po ich podaniu często obserwowano działania niepożądane, w tym gorączkę, dlatego rzadko stosowano je u dzieci. Wprowadzenie szczepionek z rozszczepionym wirionem i szczepionek podjednostkowych oraz dalsze modyfikacje metody produkcji pozwoliły zmniejszyć częstość występowania gorączki u dzieci po szczepieniu przeciwko grypie. Wcześniejsze dane dotyczące częstości występowania gorączki i reakcji miejscowych mogą nie odzwierciedlać ryzyka takich odczynów po podaniu aktualnie stosowanych preparatów.

Gorączka po szczepieniu przeciwko grypie najczęściej występuje u najmłodszych dzieci – im starszy wiek, tym ryzyko gorączki jest mniejsze.
W podsumowaniu 7 badań klinicznych z lat 1991–2002 stwierdzono, że u dzieci w wieku 6–35 miesięcy gorączka w ciągu 1–3 dni po podaniu preparatu Vaxigrip występowała około 2-krotnie częściej niż u dzieci w wieku 3–10 lat.
W innych badaniach oceniających szczepionki z rozszczepionym wirionem gorączkę obserwowano u 1–20% zaszczepionych dzieci w wieku 6–35 miesięcy.
U dzieci do 5. roku życia szczepionych szczepionką przeciwko grypie pandemicznej z adiuwantem AS03 gorączkę (≥38° C) obserwowano częściej po podaniu drugiej dawki (do 22,4% dzieci) niż po pierwszej dawce szczepionki.
W badaniach oceniających szczepionkę przeciwko grypie pandemicznej z adiuwantem MF59 częstość gorączki u dzieci była podobna lub nieznacznie większa niż w przypadku szczepionek bez adiuwantu.
W 3 badaniach zidentyfikowanych w przeglądzie stwierdzono większe ryzyko gorączki u dzieci w wieku 6–35 miesięcy, które otrzymały TIV jednocześnie ze skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom, niż u dzieci, które otrzymały wyłącznie TIV.

Drgawki gorączkowe

Dzięki zmianie metody produkcji szczepionek przeciwko grypie drgawki gorączkowe po ich podaniu u dzieci występują względnie rzadko. W dużych badaniach populacyjnych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka drgawek po szczepieniu IIV lub ryzyko to było nieznacznie zwiększone w przypadku jednoczesnego (w trakcie tej samej wizyty) podania skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom i bezkomórkowej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTPa).

Drgawki gorączkowe występują u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Co najmniej 1 epizod drgawek gorączkowych występuje u 2–5% dzieci (dane z Europy i Ameryki Północnej), a w niektórych krajach azjatyckich odsetek ten wynosi 6–9%.

Szczepienie przeciwko grypie szczepionką inaktywowaną na ogół nie zwiększa ryzyka wystąpienia drgawek gorączkowych u dzieci (p. tab. 1.). W 2010 roku w Australii zarejestrowano dużą liczę przypadków drgawek gorączkowych u dzieci szczepionych TIV, ale wyłącznie w przypadku preparatów Fluvax i Fluvax Junior produkowanych przez CSL Biotherapies. Nie obserwowano drgawek gorączkowych po podaniu preparatu Influvac, natomiast dla szczepionek CSL Biotherapies częstość oszacowano na 4,4/1000 dawek. W związku z tym wprowadzono ograniczenia wiekowe dla stosowania tych szczepionek. Gorsza tolerancja preparatów CSL Biotherapies mogła wynikać z niedostatecznego rozszczepienia wirionów w procesie produkcji szczepionki.