Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - postępy 2015/2016 (cz. 3

Różne informacje,czasem dziwne a czasem bardzo interesujące, o badaniach medycznych
admin. med.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - postępy 2015/2016 (cz. 3

Post autor: admin. med. »

prof. dr hab. n. med. Krystyna Zawilska, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego, Centrum Diagnostyczno-Lecznicze INTERLAB w Poznaniu
Skróty: ASA – kwas acetylosalicylowy, HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa, HNF – heparyna niefrakcjonowana, NOAC – doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K, RCT – badanie z randomizacją, TK – tomografia komputerowa, VKA – antagonista witaminy K, ZP – zatorowość płucna, ZŻG – zakrzepica żył głębokich, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres od 1.01.2015 r. do 17.04.2016 r.

Ryzyko ŻChZZ u chorych na nowotwór złośliwy

Żylne powikłania zakrzepowe – ZŻG i ZP, zakrzepica żył trzewnych, żył kończyn górnych i innych żył – występują u 4–20% chorych na nowotwory złośliwe i jest drugą co do częstości przyczyną zgonu w tej grupie chorych (po samym nowotworze), znacznie pogarszając rokowanie.12 Zachorowalność na ŻChZZ u chorych z czynną chorobą nowotworową jest 4–8-krotnie większa niż w ogólnej populacji, większe jest również ryzyko nawrotu zakrzepicy mimo prawidłowego leczenia.
Heparyna drobnocząsteczkowa czy warfaryna w leczeniu zakrzepicy żylnej u chorych na nowotwory?

W RCT o akronimie CLOT w ciągu 6 miesięcy nawrót ŻChZZ wystąpił u 17% chorych na nowotwór złośliwy, u których stosowano VKA, i u 9% leczonych HDCz – dalteparyną.9 Celem badania CATCH było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przez 6 miesięcy innej HDCz – tinzaparyny w dawce 175 j.m./ kg mc. 1 × dz. i warfaryny (docelowy INR 2,0– 3,0; po wcześniejszym podawaniu tinzaparyny 175 j.m./kg mc. 1 × dz. przez 5–10 dni) u chorych z proksymalną ZŻG i/lub ZP w przebiegu choroby nowotworowej (nowotwory układu rozrodczego kobiet u 23%, jelita grubego u 13%, płuc u 12%, piersi u 9%, nowotwory krwi u 10% chorych).10 Podczas randomizacji u 55% chorych wykryto przerzuty nowotworowe, a 44% badanych przebyło już leczenie (chemioterapię, leczenie operacyjne i/lub radioterapię). Nie stwierdzono znamiennej różnicy między grupą chorych leczonych tinzaparyną (n = 449) i grupą chorych otrzymujących warfarynę (n = 451) pod względem ryzyka nawrotu ZŻG (7,2% vs 10%; HR 0,65 [0,41–1,03]), przy czym w grupie leczonych tinzaparyną rzadziej występowała objawowa ZŻG (2,7% vs 5,3%; HR 0,48 [0,24–0,96]). ZP zakończoną zgonem odnotowano u 17 chorych (3,8%) w każdej z grup. Ryzyko poważnych powikłań krwotocznych było podobne w obu grupach, ale w grupie leczonych tinzaparyną stwierdzono mniejsze ryzyko klinicznie istotnego mniejszego krwawienia (11% vs 15%; HR 0,58 [0,40–0,84]). Odsetki chorych, którzy przeżyli 6 miesięcy wynosiły odpowiednio 59% i 60%.
Z badania wynika, że stosowanie u chorych na nowotwór złośliwy tinzaparyny, w porównaniu ze stosowaniem warfaryny, zmniejszyło ryzyko objawowej ZŻG i klinicznie istotnego mniejszego krwawienia.
Zakrzepica żylna „incydentalna”

W chorobie nowotworowej stosunkowo często dochodzi do ŻChZZ przebiegającej skąpoobjawowo, wykrywanej przypadkowo w badaniach obrazowych wykonywanych w celu określenia stopnia zaawansowania nowotworu albo oceny skutków terapii przeciwnowotworowej. Tak wykrytą zakrzepicę określa się jako „incydentalna”. Nie jest adekwatne dawniej używane określenie „bezobjawowa ŻChZZ”, ponieważ u 75% pacjentów z chorobą nowotworową przypadkowo wykryta ZP powodowała objawy kliniczne, najczęściej zmęczenie i duszność, znacznie bardziej nasilone niż w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej. Wykazano, że u chorych na raka trzustki zakrzepica incydentalna stanowiła 21,4% przypadków ZŻG, 33,3% ZP i 100% zakrzepicy żył trzewnych.13 Incydentalną ŻChZZ wykrywa się u 4–8% hospitalizowanych chorych na nowotwór oraz w 1,5–3,4% badań obrazowych wykonywanych w warunkach ambulatoryjnych u chorych diagnozowanych z powodu nowotworu. Skutki zachorowania na incydentalną i objawową ŻChZZ u chorych na nowotwory są podobne, obie postaci zakrzepicy są niezależnymi czynnikami ryzyka nawrotu ŻChZZ i skrócenia przeżycia.14

Zgodnie z wytycznymi opublikowanymi w 2016 roku przez Khoranę i wsp.15 pacjent z incydentalną ŻChZZ związaną z chorobą nowotworową powinien otrzymywać przez co najmniej 6 miesięcy HDCz, podobnie jak chorzy z zakrzepicą objawową. Wyjątkami są: incydentalna ZP ograniczona do tętnic podsegmentowych i incydentalna zakrzepica żył trzewnych (żyły wrotnej, krezkowej, śledzionowej, nerkowej lub żył narządów rodnych). U chorych z tak zlokalizowaną zakrzepicą decyzję należy podejmować indywidualnie.
Czy u chorego na nowotwór można leczyć ŻChZZ za pomocą NOAC?

Nie zbadano działania NOAC u chorych na nowotwory, którzy są obciążeni większym ryzykiem zakrzepowym, jak również większym ryzykiem powikłań krwotocznych ze względu na często występującą małopłytkowość, krwawienia śluzówkowe lub konieczność wykonywania zabiegów inwazyjnych. U chorych na nowotwór często dochodzi do zaburzeń czynności wątroby i nerek oraz do wymiotów, a stosowanie u nich leków przeciwnowotworowych metabolizowanych z udziałem CYP3A4 lub glikoproteiny P może powodować interakcje z NOAC. W dużych RCT dotyczących leczenia ŻChZZ z zastosowaniem NOAC chorzy na nowotwór stanowili tylko 2,5–9,4%. Vedovati i wsp. przeprowadzili przegląd systematyczny z metaanalizą 6 takich badań (2 RCT dotyczące dabigatranu, 2 RCT dotyczące rywaroksabanu i po 1 RCT z zastosowaniem apiksabanu lub edoksabanu), obejmujących 1132 chorych na ŻChZZ i nowotwór złośliwy, opublikowanych do grudnia 2013 roku.16 Nawrót ŻChZZ stwierdzono u 23 (3,9%) spośród 595 chorych na nowotwory leczonych NOAC i u 32 (6,1%) spośród 537 leczonych standardowo heparyną i VKA (OR 0,63 [0,37–1,10]). Nieznamiennie mniejsze (o 40%) ryzyko nawrotu zakrzepicy u chorych leczonych NOAC, w porównaniu z chorymi, u których stosowano leczenie standardowe, obserwowano we wszystkich analizowanych badaniach. Można więc przypuszczać, że skuteczność NOAC w leczeniu ŻChZZ związanej z chorobą nowotworową może być podobna do skuteczności HDCz. Ryzyko poważnego krwawienia było podobne w obu grupach – odpowiednio 3,2% i 4,2% (OR 0,77 [0,41–1,44]). Trudno jednak o wiążące wnioski wynikające z metaanalizy, którą objęto stosunkowo małą grupę chorych na nowotwór (dla wykazania mniejszego ryzyka nawrotu ŻChZZ z 5% do 3% należałoby przebadać co najmniej 1500 chorych); nie było też danych na temat rodzaju, stopnia zaawansowania i metod leczenia nowotworu, klinicznych cech ŻChZZ i leczenia VKA (np. TTR – odsetka czasu, gdy INR utrzymuje się w przedziale terapeutycznym).
Ponadto w grupie kontrolnej u większości chorych stosowano warfarynę, a przecież w 2 RCT wykazano znamiennie większe ryzyko nawrotu ŻChZZ u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych VKA przez pierwsze 6 miesięcy, w porównaniu z leczonymi HDCz.9,10
W celu ustalenia przydatności NOAC w leczeniu ŻChZZ u chorych na nowotwory złośliwe należy więc przeprowadzić odpowiednio zaplanowane RCT, dotyczące m.in. porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania NOAC i HDCz.
Czy należy poszukiwać nowotworu u chorego z samoistną ŻChZZ?

Na podstawie analizy danych około 60 000 chorych z ZŻG/ZP leczonych w Wielkiej Brytanii w latach 1981–2000 wykazano, że ryzyko rozpoznania nowotworu w okresie 1–6 miesięcy od zachorowania jest, w porównaniu z populacją ogólną, 4,2 razy większe (95% CI: 3,9–4,5), a u około 10% chorych na ŻChZZ w ciągu 2 lat ujawnia się nowotwór. Najczęściej rozpoznawano: raka jajnika, raka trzustki oraz chłoniaki. Ryzyko rozpoznania nowotworu było 2-krotnie większe u osób w wieku <60 lat, w porównaniu z osobami starszymi. Po 2 latach od zachorowania na ŻChZZ ryzyko rozpoznania choroby nowotworowej jest takie samo jak w populacji ogólnej.17 W celu ustalenia zaleceń dotyczących zakresu badań przydatnych w poszukiwaniu ukrytego nowotworu u osób po epizodzie ŻChZZ, które mogłyby się przyczynić do przedłużenia życia, przeprowadzono w Kanadzie badanie SOME, do którego włączono 854 chorych po pierwszym epizodzie samoistnej ŻChZZ. Chorych przydzielono losowo do 2 grup: w jednej przeprowadzono tylko badania podstawowe (badania krwi, RTG klatki piersiowej oraz badania w celu wykluczenia raka piersi, raka szyjki macicy i raka gruczołu krokowego), w drugiej dodatkowo wykonywano TK brzucha i miednicy mniejszej. W rocznej obserwacji nowotwór (którego nie wykryto w badaniach przesiewowych) rozpoznano u 33 pacjentów (3,9%), w tym u 14 spośród 431 (3,2%) pacjentów z grupy o ograniczonym zakresie badań i u 19 spośród 423 (4,5%) osób poddawanych dodatkowo TK. Nie stwierdzono znamiennej różnicy pod względem średniego czasu do rozpoznania nowotworu (4,2 miesiąca vs 4,0 miesiące; p = 0,88) ani pod względem wynikającej z choroby nowotworowej śmiertelności (1,4% vs 0,9%; p = 0,75).18
Z tego badania wynika, że u chorych po pierwszym epizodzie samoistnej ŻChZZ częstość występowania ukrytego nowotworu jest mała, a rutynowe wykonywanie TK brzucha i miednicy mniejszej w celu jego wykrycia nie przynosi klinicznych korzyści.
Zgodnie z wytycznymi opublikowanymi w 2016 roku: u osób, które przebyły ŻChZZ, zaleca się, aby w ramach skryningu w kierunku choroby nowotworowej ograniczyć badania do podstawowych (tj. badanie podmiotowe i przedmiotowe, podstawowe badania laboratoryjne, RTG klatki piersiowej) oraz wykonać badania przesiewowe w kierunku nowotworów związanych z wiekiem i płcią (rak szyjki macicy, piersi, gruczołu krokowego, jelita grubego).16 W wytycznych brytyjskich z 2015 roku wskazano natomiast na konieczność przeprowadzenia bardziej szczegółowych badań u chorych z obustronną ZŻG, bardzo dużym stężeniem dimeru D we krwi oraz w przypadkach wczesnego nawrotu ŻChZZ.19
Leki swoiście znoszące działanie NOAC

Brak substancji swoiście znoszących działanie NOAC był niewątpliwie zagrożeniem dla chorych przyjmujących te leki. W 2015 roku odnotowano pierwsze osiągnięcia w zakresie leków znoszących działanie dabigatranu, a także inhibitorów czynnika Xa. W 2016 roku został w Unii Europejskiej zarejestrowany idarucyzumab (Praxbind) – lek, który wiąże i neutralizuje dabigatran. Jest to humanizowane mysie monoklonalne przeciwciało skierowane przeciwko dabigatranowi (aDabi-Fab), które swoiście wiąże się z dabigatranem wolnym i związanym z trombiną, co neutralizuje jego aktywność. Badania 1. fazy przeprowadzono w 3 grupach (łącznie 224 ochotników):
1) zdrowych młodych osób z prawidłową czynnością nerek;
2) osób w wieku 65–80 lat oraz
3) osób w wieku 45–80 lat z łagodną albo umiarkowaną niewydolnością nerek.
U wszystkich przyjmujących dabigatran dożylny wlew 5 g idarucyzumabu spowodował całkowite zniesienie działania dabigatranu, bez wpływu prozakrzepowego.20-22 Jedynym działaniem niepożądanym, które wystąpiło u ≥5% badanych był ból głowy. Do badania 3. fazy (RE-VERSE AD) włączono 90 chorych leczonych dabigatranem: 51 chorym podano idarucyzumab z powodu powikłań krwotocznych, a 39 z powodu przygotowania ich do zabiegu operacyjnego. Przedłużony czas trombinowy rozcieńczonego osocza stwierdzono u 68 chorych, a przedłużony czas ekarynowy u 81. W ciągu kilku minut po dożylnym wlewie idarucyzumabu czasy te uległy normalizacji u 88–98% pacjentów. Stężenie <20 ng/ml wolnego dabigatranu w osoczu utrzymywało się po 24 godzinach od podania idarucyzumabu u 79% badanych. U pozostałych pacjentów doszło do zwiększenia stężenia dabigatranu we krwi po 12 i 24 godzinach, prawdopodobnie wskutek redystrybucji tego leku z przestrzeni pozanaczyniowej do krwi. W razie utrzymywania się krwawienia albo konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu operacyjnego należy podać dodatkową dawkę 5 g idarucyzumabu. Powikłania krwotoczne, które oceniano u 36 pacjentów, ustąpiły po średnio 11 godzinach. U 92% operowanych nie wystąpiło nadmierne krwawienie. Działaniami niepożądanymi, które odnotowano u ≥5% badanych były: hipokaliemia, splątanie, zaparcie, gorączka i zapalenie płuc. Żaden z 26 zgonów ani żadne z 5 powikłań zakrzepowo-zatorowych nie były skutkiem stosowania idarucyzumabu. Po leczeniu wytworzyły się we krwi przeciwciała przeciwko temu lekowi u 4% badanych.23

Lekiem odwracającym działanie ksabanów (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban) jest andeksanet alfa – zmodyfikowany rekombinowany czynnik Xa, pozbawiony domeny katalitycznej i możliwości interakcji z innymi czynnikami krzepnięcia, który zachowuje zdolność wiązania się i neutralizowania inhibitorów czynnika Xa. Oprócz ksabanów adneksanet odwraca również działanie HDCz i fondaparynuksu. W badaniach 3. fazy: ANNEXA-A (odwracanie działania apiksabanu) i ANNEXA-R (odwracanie działania rywaroksabanu) po podaniu andeksanetu w krótkim wlewie dożylnym u zdrowych ochotników wykazano szybkie zmniejszenie aktywności anty-Xa oraz stężenia wolnego apiksabanu lub rywaroksabanu w osoczu. W celu utrzymania tego efektu konieczne było jednak zastosowanie potem stałego wlewu tego leku.23,25 Nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych u 101 chorych, u których stosowano andeksanet. Obecność nieneutralizujących przeciwciał wykryto u 17% badanych. Obecnie trwa badanie ANNEXA-4, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania andeksanetu u chorych leczonych inhibitorami czynnika Xa, u których wystąpiły powikłania krwotoczne.26
Inna substancja – ciraparantag, który jest małą, dodatnio naładowaną cząsteczką, mającą zdolność wiązania się ze wszystkimi inhibitorami czynnika Xa (z HNF i HDCz włącznie) i ich neutralizowania – jest w trakcie badań klinicznych 2. fazy. Mechanizm działania ciraparantagu polega na blokowaniu interakcji antykoagulantów z antytrombiną albo z aktywnymi czynnikami krzepnięcia. Substancja ta nie wywiera działania prozakrzepowego.
źródło: mp.pl
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post