Kwas masłowa w leczeniu nieswoistego zapalenia jelita grubeg

Choroby układu pokarmowego; przełyku, żołądka, jelit, wątroby, trzustka, dróg żółciowych, odbytu)
Asystentka

Kwas masłowa w leczeniu nieswoistego zapalenia jelita grubeg

Post autor: Asystentka »

Badania nad rolą i działaniem kwasu masłowego w przewodzie pokarmowym zwierząt i człowieka prowadzone są od ponad 30 lat. Kwas masłowy, zaliczany obok kwasu propionowego i octowego do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short‑chain fatty acids – SCFA), stanowi podstawowe źródło energii dla komórek nabłonka jelitowego – kolonocytów, o czym świadczą wyniki badań Roedigera, opublikowane w 1980 roku i potwierdzone następnie przez wiele innych zespołów naukowców [1].

Całkowite stężenie SCFA w świetle jelita waha się od 60 do 150 mmol/kg, z utrzymywaniem względnie stałych proporcji między nimi, z najmniejszym ilościowym udziałem kwasu masłowego [2]. Jednakże to właśnie ten kwas spośród wszystkich SCFA jest najważniejszym źródłem energii dla kolonocytów, a także stanowi istotny czynnik stymulujący ich wzrost i różnicowanie [3]. Według dostępnych danych fizjologiczne stężenie kwasu masłowego w treści jelita grubego człowieka waha się w granicach 1‑10 mmol/l [4]. Kwas masłowy w przewodzie pokarmowym jest produkowany przez drobnoustroje bytujące w okrężnicy, głównie bakterie fermentujące cukry, czyli Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Butyrivibrio spp., Megasphera elsdenii i Mitsuokela multiacida. Substratem poddawanym fermentacji przez wymienione bakterie są niestrawne węglowodany złożone i oligomery heksozy o różnym stopniu polimeryzacji, a najbogatszym źródłem są oporna skrobia (częściowo zmielone ziarna zbóż, nasiona, warzywa i skrobia z dużą zawartością amylozy), owies i otręby pszenne [2, 5].

Czysty kwas masłowy z uwagi na niewielką trwałość i nieprzyjemny zapach nie mógł znaleźć szerokiego zastosowania klinicznego, zatem w poszukiwaniach skupiono się na bardziej trwałych, mniej lotnych, ale łatwo dysocjujących do kwasu jego analogach i solach: wapniowych, magnezowych i sodowych. Maślan (w formie zdysocjowanej) jest transportowany ze światła jelita przez błonę komórkową do wnętrza kolonocytów. Należy zaznaczyć, że maślan sodu jest niemal całkowicie metabolizowany w kolonocytach i tylko niewielkie jego ilości mogą przedostawać się do krwiobiegu [6]. Markerem wykorzystania maślanu jako dominującego źródła energii dla komórek błony śluzowej okrężnicy jest ketogeneza. Przemiany do ciał ketonowych dostarczają komórce energii i jednocześnie zapewniają gradient krótkołańcuchowych kwasów korzystny dla ich absorpcji. Teoretycznie maślan może zapewnić 80% niezbędnej kolonocytom energii oraz 5‑10% całkowitej energii organizmu [1, 2]. Obecnie podkreśla się rolę troficzną, proapoptotyczną, cytoprotekcyjną i przeciwzapalną tego dawno poznanego związku o być może istotnej przyszłości w klinice i farmakoterapii.

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, a zwłaszcza kwas masłowy, odgrywają swoją fizjologiczną rolę poprzez bezpośredni wpływ na florę jelitową i błonę śluzową ściany przewodu pokarmowego oraz poprzez wpływ pośredni na inne poza przewodem pokarmowym narządy i tkanki. Skutki jelitowe obejmują: regulację transportu przez nabłonek śluzówki jelita, wpływ na zapalenie i stres oksydacyjny błony śluzowej, wzmocnienie śluzówkowej bariery jelitowej, modulację wrażliwości trzewnej i motoryki jelitowej, zapobieganie transformacji nowotworowej komórek jelita grubego [7]. W próbach klinicznych badane są obecnie efekty maślanu sodu w nieswoistych zapaleniach jelit, zapaleniu zbiornika jelitowego po kolektomii, zanikowym zapaleniu błony śluzowej jelita wyłączonego z pasażu, przewlekłym zapaleniu jelit po radioterapii i chemioterapii, w chorobie uchyłkowej okrężnicy, w czynnościowych zaburzeniach przewodu pokarmowego, jak zespół jelita nadwrażliwego, w infekcjach bakteryjnych i stanach biegunkowych różnego pochodzenia, profilaktyce i supresji raka jelita grubego, a także w chorobach ogólnoustrojowych przebiegających z nasilonym katabolizmem i kacheksją (zwłaszcza nowotworową) oraz w przebiegu procesów zaburzających prawidłową odporność organizmu (immunosupresja, przewlekła steroidoterapia, zespoły niedoboru odporności).

Pozajelitowy wpływ kwasu masłowego jest mniej poznany, pomimo licznych badań in vitro oraz na modelach zwierzęcych, a także w próbach klinicznych u ludzi. Aktualnie badany jest wpływ na hemoglobinopatie, białaczki, chłoniaki, hipercholesterolemię i otyłość u ludzi oraz insulinooporność i zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (badania na zwierzętach) [7], choć ta tematyka nie będzie poruszana w niniejszym opracowaniu.

Rola kwasu masłowego i innych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short‑chain fatty acids – SCFA) w etiopatogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) i choroby Leśniowskiego‑Crohna (ChL‑C), określanych łącznie mianem nieswoistych zapaleń jelit (NZJ), była tematem bardzo wielu badań. Niedobór kwasu masłowego, jako głównego substratu energetycznego kolonocytów i związane z tym upośledzenie szczelności bariery jelitowej, procesów regeneracyjnych i gojenia nabłonka jelitowego leżały u podłoża najwcześniejszych poglądów na rozwój NZJ [1, 2, 8]. W licznych [1, 9], chociaż nie we wszystkich [10] doniesieniach, wykazano upośledzoną beta‑oksydację maślanów w błonie śluzowej okrężnicy w przebiegu WZJG. Przyczyną tego zjawiska może być wrodzony niedobór aktywności niektórych enzymów [11] bądź też niekorzystny wpływ związków siarkowych, których stężenie wzrasta w jelicie zmienionym zapalnie w przebiegu WZJG wskutek zwiększonego odsetka bakterii redukujących siarczany [12]. Wyniki oznaczeń stężenia SCFA w stolcu chorych na NZJ nie są jednoznaczne. Stwierdzano zarówno obniżenie ich poziomu [13], jak i podwyższenie [14] lub brak różnic w porównaniu z osobami zdrowymi [15].

Ciekawych obserwacji dostarczają badania składu mikroflory jelitowej chorych na NZJ. Jedną z najbardziej charakterystycznych cech jest wyraźny niedobór bakterii należących do grupy Firmicutes, a szczególnie Clostridium coccoides i Clostridium leptum, wśród nich zaś gatunku Faecalibacterium prausnitzii, wykazującego silne działanie przeciwzapalne w doświadczalnych modelach NZJ [16]. Ten przeciwzapalny efekt F. prausnitzii zaobserwowano także u ludzi chorych na ChL‑C, poddanych leczeniu operacyjnemu [17]. Wszystkie wyżej wymienione grupy bakterii są głównymi producentami SCFA, w tym kwasu masłowego. Niedobór tych drobnoustrojów może prowadzić do obniżenia poziomu maślanów i przyczyniać się do rozwoju i podtrzymywania reakcji zapalnych w NZJ. Należy jednak zaznaczyć, że w przeciwzapalnym działaniu omawianych mikroorganizmów rolę odgrywają także mechanizmy niezależne od produkcji kwasu masłowego [18, 19].

Korzystny efekt kwasu masłowego polega także na działaniu immunoregulacyjnym, poprzez zmniejszenie reakcji pobudzenia limfocytów Th1, modulowaniu cząsteczek związanych z prezentacją antygenów, cząsteczek adhezyjnych, a także hamowaniu aktywności jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF‑κB i ekspresji cytokin prozapalnych, co wykazano zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i pacjentów z NZJ [20, 21].

Wszystkie te obserwacje były powodem wielu prób klinicznych z zastosowaniem preparatów kwasu masłowego w leczeniu NZJ. Istotnymi przeszkodami są tutaj szybki metabolizm tego związku, jego przykry zapach i trudności w dostarczeniu substancji do dalszych części przewodu pokarmowego, przy zastosowaniu doustnym. Większość bowiem egzogennego kwasu masłowego podanego per os ulega szybkiemu wychwytywaniu i wykorzystaniu przez nabłonek górnej części przewodu pokarmowego, nie docierając do segmentów jelitowych będących najczęstszą lokalizacją zmian zapalnych w przebiegu NZJ [8]. Stąd też zastosowanie kwasu masłowego w postaci wlewek doodbytniczych w dystalnych postaciach WZJG.

W otwartych, nierandomizowanych próbach klinicznych z zastosowaniem wlewek doodbytniczych kwasu masłowego lub mieszaniny SCFA przez okres kilku tygodni wykazano skuteczność tego typu leczenia, ze zmniejszeniem nasilenia wskaźników zapalnych [22, 23]. Wprawdzie po przeprowadzeniu badań kontrolowanych nie wykazano przewagi tych samych preparatów nad placebo [24, 25], to jednak SCFA – w tym kwas masłowy, podawane we wlewkach doodbytniczych okazały się skuteczne w podgrupie chorych z krótkim, trwającym mniej niż 6 miesięcy epizodem zaostrzenia WZJG. Również u chorych, którzy w pierwszej fazie badania otrzymywali placebo i nie odpowiedzieli na leczenie, podanie wlewek z SCFA spowodowało poprawę u 65% badanych [25]. W innej pracy wykazano z kolei, że dodanie kwasu mlekowego do miejscowo podawanych preparatów mesalazyny powodowało istotnie lepsze efekty terapeutyczne w porównaniu z samą mesalazyną [26]. Wydaje się zatem, że miejscowe podawanie kwasu mlekowego i SCFA może być skuteczne u pacjentów z łagodnym, krótko trwającym epizodem aktywnego WZJG. Podkreśla się konieczność przedłużonego kontaktu śluzówki z lekiem, a w związku z tym odpowiednio częste aplikowanie zastosowanego preparatu. Może się to jednak wiązać z gorszą akceptacją tego sposobu leczenia przez pacjentów [27].

W pracy Vernia i wsp. wykazano, że dodanie maślanu sodu do standardowego leczenia mesalazyną poprawia efekty terapeutyczne w WZJG, przy tym jest bezpieczne i pozbawione objawów niepożądanych [28]. Terapia łączona w sposób istotny zmniejszała aktywność choroby mierzoną nasileniem objawów i poprawą obrazu endoskopowego [29].

Jedna z nielicznych prób zastosowania doustnego kwasu masłowego w leczeniu ChL‑C była praca Di Sabbatino i wsp. z 2007 r. Spośród 13 chorych z łagodną i umiarkowaną postacią ChL‑C, leczonych przez 8 tygodni 4 g kwasu masłowego w tabletkach z otoczką ulegającą rozpuszczeniu w pH > 7, 9 (69%) odpowiedziało na terapię, a u 7 (53%) uzyskano remisję choroby (p < 0,05). Jednocześnie wykazano znamienne statystycznie obniżenie wskaźnika CDAI oraz śluzówkowych poziomów NF‑κB i interleukiny 1 beta [30].

Zwiększenie stężenia kwasu mlekowego w zbiorniku jelitowym, wytworzonym po proktokolektomii i zmienionym zapalnie (pouchitis) również powodowało znaczną poprawę i zmniejszenie aktywności zapalnej. Dokonywano tego albo przez stosowanie miejscowe leku, albo przez suplementację diety inuliną, której fermentacja jest źródłem maślanów
źródło:
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post