ForumMedyczne.edu.pl

W toku są badania kliniczne III fazy, które mają na celu ocenę skuteczności terapii genowej w dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera (LHON) wywołanej mutacją m.11778G>A genu MT-ND4 w mitochondrialnym DNA - poinformował dr Scott Uretsky, dyrektor medyczny w GenSight Biologics (Paryż) na dorocznym zjeździe Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) w Seattle, USA.

W przebiegu terapii, oznaczonej kodem GS010, we wstrzyknięciach do ciała szklistego podaje się związany z adenowirusami rekombinowany wektor wirusowy serotypu 2 zawierający mitochondrialny gen ND4 typu dzikiego (rAAV2 / ND4). Terapia wykorzystuje nową zastrzeżoną technologię, która pozwala na wprowadzenie białka typu dzikiego do mitochondrium, w celu przywrócenia funkcji mitochondriów.

Badaniami III fazy z randomizacją i wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, RESCUE i REVERSE, objęto po 36 chorych w Europie i USA. Do jednego losowo wybranego oka chorym wstrzykiwano jednorazowo GS010 (dawka 9E10 genomów wirusowych / 90 µl) i placebo do drugiego oka. W badaniu RESCUE biorą udział pacjenci, którzy utracili wzrok w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Badaniem REVERSE objęto pacjentów, którzy stracili wzrok w ciągu ostatnich 7-12 miesięcy. Głównym punktem końcowym w obu badaniach jest zmiana ostrości wzroku na tablicach ETDRS od początku badania do 48. tygodnia.

"ND4 jest najczęstszą mutacją w LHON i ma najgorsze rokowanie. Mamy nadzieję, że leczeniem rAAV2 / ND4 można zatrzymać, cofnąć, albo nawet zapobiec dalszej utracie wzroku u pacjentów z LHON spowodowanym mutacją ND4" - powiedział dr Uretsky.

"Wyniki badań fazy I / IIA wskazują, że doszklistkowe podawanie GS010 wykazuje dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji. Badanie nie zostało zaprojektowane pod kątem skuteczności, ale wstępne wyniki były zachęcające i - co nie dziwi - wskazały, że krótszy czas od utraty wzroku i lepszy wyjściowy stan oczu wpływają na efekty leczenia. Informacja ta wspiera strategię protokołu programu III fazy opartym na założeniu, że czas to wzrok" - dodał.

Badanie fazy I / IIA przeprowadzone w jednym ośrodku pod kątem bezpieczeństwa i tolerancji było zaprogramowane na zwiększanie dawki bez określania jej granicy. U zakwalifikowanych pacjentów ostrość wzroku była gorsza niż 20/200, otrzymali oni jedno wstrzyknięcie rAAV2 / ND4 do gorzej funkcjonującego oka.

Nie zarejestrowano ogólnoustrojowych lub poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z terapią genową. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego i zapalenie oka.

"Pomimo uprzedniej paracentezy komory oka wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego nie był zaskoczeniem, biorąc pod uwagę, że objętość iniekcji - 180µl - jest dwa do trzech razy większa od objętości większości leków podawanych doszklistkowo. Zmniejszyliśmy objętość iniekcji w badaniach III fazy, co ograniczy występowanie wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego, z których wszystkie zostały całkowicie odwrócone i kontrolowane" - powiedział dr Uretsky.

Ciśnienie wewnątrzgałkowe wahało się od 23 do 38 mmHg, ale były przemijające i ustępowały samoistnie albo były odwracalne dzięki lekom miejscowym. Żaden pacjent po iniekcji nie wymagał paracentezy.

Zapalenie oka, obejmujące przednią komorę lub ciało szkliste, także nie było niespodzianką, biorąc pod uwagę wyniki badań przedklinicznych. Zazwyczaj było ono łagodne, u dwóch pacjentów wystąpiła ciężka reakcja i zastosowano leczenie doustnymi kortykosteroidami. Pozostali pacjenci otrzymali leki przeciwzapalne działające miejscowo i nie zaobserwowano u nich powikłań związanych ze stanem zapalnym.

Immunogenność oceniano również w próbach neutralizujących AAV2 przeciwciał w surowicy. Dziesięciu pacjentów miało podwyższone miana po iniekcji, które nie korelowały z wyjściowym mianem przeciwciał lub dawką GS010.

"Co ważne, nie było stałego związku pomiędzy występowaniem lub nasileniem zapalenia oka a wyjściowym stanem immunologicznym lub jego zmianą po iniekcji" - mówi dr Uretsky.

Analiza wartości ostrości wzroku logMAR u chorych, którzy osiągnęli 48. tygodni obserwacji, wykazały, że w oczach z utratą wzroku trwającą krócej niż dwa lata, średnia różnica wynosiła trzy linie od początku badania. Wyniki badania pola widzenia i widzenia barwnego były także lepsze, gdy czas trwania utraty wzroku był krótszy niż dwa lata.

"Te wyniki potwierdzają, że LHON to choroba neurodegeneracyjna. W udarze mózgu mówimy, że czas to mózg. W LHON czas to wzrok" - stwierdził dr Uretsky. Teraz zobaczymy, czy te obiecujące wyniki zostaną podtrzymywane po analizie danych od wszystkich pacjentów biorących udział w badaniach fazy I / II A oraz w trwających badaniach III fazy".