Możliwości leczenia chorych na raka jajnika

Choroby nowotworowe, ich rozpoznawanie oraz leczenie.
Asystentka

Możliwości leczenia chorych na raka jajnika

Post autor: Asystentka »

dr hab. n. med. Jacek Sznurkowski, Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Skróty: ACD – chemioterapia adiuwantowa, HIPEC – dootrzewnowa chemioterapia w warunkach hipertermii, HRD – geny rekombinacji homologicznej, IDS – cytoredukcja odroczona, NACT – chemioterapia neoadiuwantowa, OS – przeżywalność całkowita, PDS – cytoredukcja pierwotna, PFS – czas przeżycia bez progresji choroby

Wprowadzenie
Rak jajnika jest szóstym pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet, a jednocześnie powodującym największą liczbę zgonów spośród wszystkich nowotworów ginekologicznych, zarówno w Polsce, jak i na świecie.1 Wśród wielu czynników zwiększających ryzyko zachorowania, największe znaczenie ma predyspozycja dziedziczna, która dotyczy 10% przypadków. Ponad 90% dziedzicznych raków jajnika powstaje na skutek mutacji w genach BRCA1 i BRCA2. Pozostałe przypadki są związane z mutacjami w genach mutatorowych: MSN2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6 oraz w genach rekombinacji homologicznej (homologous recombination deficency – HRD).
W związku z upowszechnianiem się badań genetycznych, coraz więcej obciążonych takimi mutacjami kobiet pragnie się poddać zabiegom profilaktycznym. Chirurgia redukująca ryzyko ma uzasadnienie wyłącznie w tych przypadkach, w których udokumentowano zaburzenia genetyczne, które mogą stanowić podłoże nowotworów o charakterze dziedzicznym.2 Nosicielki mutacji w genach BRCA1/BRCA2 zagrożone rozwojem dziedzicznego raka piersi–jajnika, powinny się poddać profilaktycznej adneksektomii w wieku 35 lat, natomiast w przypadku nosicielstwa mutacji BRCA2 bez występowania raka jajnika w rodzinie, zalecanym wiekiem, w jakim należy podjąć zabieg prewencyjny jest 50. rok życia.1 W naszym kraju nie stworzono dotychczas żadnych regulacji prawnych pozwalających na wycięcie zdrowych jajników.

Pierwotny raka jajnika – narzędzia terapeutyczne
Chirurgia
Pierwotny zabieg chirurgiczny we wczesnym stadium choroby
Jeżeli nowotwór makroskopowo nie przekracza narządu rodnego, całkowite usunięcie macicy wraz z przydatkami należy rozszerzyć o staging chirurgiczny (płukanie otrzewnej, biopsje otrzewnej, wyłyżeczkowanie jamy macicy, wycięcie sieci większej, pełna limfadenektomia miedniczna i okołoaortalna do wysokości żyły nerkowej lewej).3

Pierwotny zabieg chirurgiczny we wczesnym stadium choroby a możliwość zachowania płodności
Warunki, jakie muszą zostać spełnione, aby można było przeprowadzić operację oszczędzającą płodność obejmują4:
stopień zaawansowania klinicznego FIGO I (bezwzględnie konieczna jest pełna ocena zaawansowania [staging chirurgiczny] w celu wykluczenia wyższego stopnia zaawansowania),
wiek przed 40. rokiem życia,
pouczenie chorej o możliwych skutkach onkologicznych operacji oszczędzającej,
deklaracja chorej o kontynuowaniu kontroli lekarskiej po leczeniu,
odpowiedni typ histologiczny raka: surowiczy, śluzowy, endometrioidny, o dojrzałości G1 lub G2.

Cytoredukcja pierwotna
w zaawansowanym stadium choroby Jako zaawansowany rak jajnika określa się każdy przypadek choroby, w którym naciek nowotworowy przekracza narząd rodny. Operacja (primary debulking surgery – PDS), poza całkowitym wycięciem macicy z przydatkami, powinna obejmować usunięcie wszystkich widzialnych zmian przerzutowych, umiejscowionych zarówno w miednicy, jak i w jamie brzusznej.4

Cytoredukcja odroczona
Cytoredukcja odroczona (interval debulking surgery – IDS) to operacja, którą przeprowadza się zwykle po 3 cyklach neoadiuwantowej chemioterapii dożylnej. Kwalifikuje się do niej chore, u których zaawansowanie choroby uniemożliwia przeprowadzenie optymalnej cytoredukcji pierwotnej lub te, u których wcześniej wykonano zabieg nieoptymalny.5

Chemioterapia
Chemioterapia dożylna
Chemioterapia dożylna polega na stosowaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m2 powierzchni ciała w 3-godzinnym wlewie dożylnym (intravenous – i.v.) z karboplatyną, w dawce wyznaczonej według pola powierzchni pod krzywą zależności efektu od czasu (area under the curve – AUC) 6 (5–7) we wlewie 30-minutowym. W przypadku zastosowania schematu z cisplatyną cykl leczenia jest dłuższy, z uwagi na 24-godzinne podawanie paklitakselu oraz konieczność nawadniania przed i po podaniu cisplatyny w 2. dobie.6 Może być stosowana w ramach postępowania adiuwantowego (adjuvant chemotherapy – ACT) po PDS (6 cykli) lub IDS (3 cykle), a także jako terapia neoadiuwantowa (neoadjuvant chemotherapy – NACT) (3 cykle) przed IDS.7

Chemioterapia dootrzewnowa
Chemioterapia dootrzewnowa polega na dożylnym podawaniu paklitakselu, w dawce 135 mg/m2 powierzchni/24 h, oraz dootrzewnowym (intraperitoneal – i.p.) wlewie cisplatyny, w dawce 100 mg/m2 (dzień 2.), i paklitakselu 60 mg/m2 (dzień 8.); takie postępowanie (i.p./i.v.) może mieć zastosowanie wyłącznie jako adiuwant po PDS (6 cykli).8 Metoda ta – pomimo niewątpliwej przewagi nad chemioterapią dożylną (czas przeżycia bez progresji choroby [progression-free survival – PFS] dłuższy o 5, a przeżywalność całkowita [overall survival – OS] o 16 miesięcy w grupie chorych w stopniu zaawansowania FIGO II–IV z R <1 cm) – upowszechnia się jednak bardzo powoli ze względu na dużą liczbę powikłań.

Chemioterapia o dużej gęstości dawki
Chemioterapia o dużej gęstości dawki polega na podawaniu paklitakselu co 7 dni w dawce 80 mg/m2. Schemat ten jest obciążony licznymi powikłaniami hematologicznymi, ale umożliwia uzyskanie najdłuższego czasu wolnego od progresji. 6 Z kolei w oparciu o wyniki badania III fazy MITO-7 połączenie paklitakselu (60 mg/m2) z karboplatyną, w dawce według AUC 2, podawanych w rytmie co tydzień charakteryzowało się mniejszą toksycznością przy porównywalnej skuteczności i wydaje się, że takie rozwiązanie może być rozważane dla pacjentek starszych bądź w gorszym stanie ogólnym.9

Inhibitory angiogenezy
Terapia antyangiogenna jest stosowana jako element leczenia I rzutu oraz jako konsolidacja – wyłącznie u chorych zoperowanych nieoptymalnie (R >1 cm), w stopniu FIGO IV, lub nieoperowanych wcale. Bewacyzumab stosuje się w dawce 7,5 mg/kg m.c. począwszy od 1. cyklu chemioterapii (o ile czas od zabiegu chirurgicznego do chemioterapii jest dłuższy niż 28 dni) i kontynuuje po jej zakończeniu przez kolejne 12 cykli (co 21 dni). Podawanie bewacyzumabu według powyższego schematu wydłuża czas do progresji choroby o 5,6 miesiąca10, ale pozostaje bez wpływu na czas przeżycia pacjentek.

Strategia leczenia zaawansowanych przypadków (FIGO III–IV)
Najistotniejszym czynnikiem wpływającym na długość przeżycia pacjentów pozostaje, niezmiennie od dwóch dekad, skuteczność leczenia operacyjnego, którą mierzy się wielkością zmian pozostających po zabiegu chirurgicznym (choroba resztkowa [residual disease – R]). Jako „optymalny” definiuje się każdy zabieg, w efekcie którego wielkość średnicy pojedynczej zmiany resztkowej nie przekracza 1 cm (R ≤1 cm). Szczególną formą cytoredukcji optymalnej jest usunięcie wszystkich widzialnych zmian nowotworowych (R = 0). Pozostawienie ponad 1 cm tkanki nowotworowej (R >1 cm) oznacza cytoredukcję suboptymalną. Pozostawienie zmian przekraczających swoim największym wymiarem 2 cm jest uważane za cytoredukcję nieoptymalną, której efekt jest porównywalny z brakiem leczenia chirurgicznego. 11 Chore w III i IV stopniu zaawansowania, u których uzyskano całkowitą cytoredukcję (R = 0), żyją od 65 do 110 miesięcy; chore u których pozostawiono zmiany mniejsze niż 1 cm (R <1 cm) żyją 50–66 miesięcy, podczas gdy czas przeżycia kobiet z R >1 cm nie przekracza 35 miesięcy.11
Ogromne znaczenie prognostyczne mają również umiejętności i doświadczenie chirurga. Wykazano, że pacjentka operowana przez lekarza wykonującego mniej niż 10 zabiegów rocznie, w szpitalu leczącym mniej niż 20 przypadków tej choroby, żyje o 15 miesięcy krócej w porównaniu z chorą leczoną przez lekarza operującego częściej niż 10 razy w roku, w ośrodku leczącym rocznie ponad 20 chorych.12 Żaden inny element czy sposób terapii nie może konkurować z umiejętnościami operatora jeśli chodzi o wpływ na długość przeżycia pacjentów.
Podstawą leczenia chorych na zaawansowanego raka jajnika jest chirurgia skojarzona z chemioterapią. Kilka lat temu zadano pytanie: czy leczenie chorych na raka jajnika należy rozpoczynać od chirurgii (PDS), czy może od chemioterapii neoadiuwantowej (NACT)? Okazało się, że w przypadku obu sekwencji (PDS+ACT vs. NACT+IDS+ACT) czas do progresji oraz czas całkowitego przeżycia są podobne, jednak zdecydowanie mniejsza jest umieralność okołooperacyjna w grupie poddanych najpierw chemioterapii neoadiuwantowej.7 Zaczęto promować NACT jako bardziej bezpieczną terapię, pozwalającą zwiększyć odsetek chorych z R = 0 po leczeniu operacyjnym. Po pewnym czasie okazało się jednak, że pacjentki z R = 0 po PDS żyją dłużej niż po IDS.13 Ponadto tylko u chorych z R = 0 po PDS można zastosować chemioterapię dootrzewnową (i.p./i.v.), która pozwala osiągnąć u nich niespotykany dotychczas czas przeżycia przekraczający 127 miesięcy.14 Dlatego rozpoczęto poszukiwania sposobu negatywnej selekcji do NACT, czyli metody pozwalającej zidentyfikować te chore, u których PDS ma małe szanse zakończyć się uzyskaniem R = 0.
Obecnie powszechnie uznanym sposobem predykcji R = 0 jest algorytm zaproponowany przez MD Anderson Cancer Center.15 U każdej chorej, u której tomografia komputerowa sugeruje zaawansowanie raka jajnika ocenione za pomocą skali FIGO jako III lub IV, wykonuje się laparoskopię diagnostyczną. Do oceny resekcyjności nowotworu wykorzystuje się punktową ocenę rozsiewu nowotworowego opracowaną w 2008 roku przez Annę Fagotii i wsp. (tab. 1.).16

Tabela 1. Laparoskopowa punktacja rozsiewu nowotworowego według Anny Fagotii i wsp.17
2 pkt 0 pkt
otrzewna nieresekcyjne masywne nacieki raka rozproszone „prosówkowo” po całej powierzchni otrzewnej Nacieki raka na ograniczonych obszarach otrzewnej które można usunąć.
przepona guzki nowotworowe na całej powierzchni otrzewnej przeponowej nacieki na ograniczonym obszarze
krezka jelit duże guzy naciekające krezkę lub nacieczony korzeń krezki z ograniczeniem ruchomości małe guzki
sieć większa nacieki przylegające do krzywizny większej żołądka izolowane zmiany w sieci
jelito grube wymagana resekcja jelita lub rozsiew „prosówkowy” na granicy z krezką
żołądek każda zmiana na jego powierzchni

Dwóch chirurgów ocenia zastany obraz choroby niezależnie od siebie, a jeżeli ich oceny są rozbieżne, oceny dokonuje również trzeci chirurg. Pacjentka, u której wynik takiej oceny wynosi 8 punktów lub mniej, jest kierowana na PDS. Wynik powyżej 8 punktów skutkuje pobraniem materiału do oceny histopatologicznej i kwalifikacją do NACT. Najbardziej aktualny schemat sekwencji metod leczenia zaawansowanego raka jajnika przedstawiono na rycinie 1.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post