ForumMedyczne.edu.pl

Czy jesteśmy blisko uzyskania skutecznej genetycznej terapii rdzeniowego zaniku mięśni?


Opracował: dr n. med. Piotr Sawiec, Redaktor naczelny serwisu „Pediatria”

Zawsze zastanawiałem się, kiedy kolejne odkrycia genetyczne przełożą się na korzyści terapeutyczne dla chorych. Poznawaliśmy nowe geny, metody ich regulacji, jednak sporadycznie udawało się wykorzystać te nowe informacje w badaniach klinicznych obejmujących ludzi. Dlatego z wielkim zainteresowaniem przeczytałem publikację Finkela i wsp. w czasopiśmie Lancet. Dotyczyła ona zastosowania eksperymentalnego preparatu nusinersen u dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni (spinal muscular atrophy – SMA).

SMA jest spowodowany homozygotyczną mutacją genu SMN1 (Survival Motor Neuron 1). W ciężkiej postaci niemowlęcej większość dzieci umiera lub wymaga stałej wentylacji mechanicznej przed ukończeniem 2. roku życia. Ewentualne dłuższe przeżycie zależne jest od produkcji białka SMN przez zapasowy gen SMN2. Pełen produkt tego genu ma taką samą funkcję jak produkt genu SMN1. Niestety produkt genu SMN2 typowo pozbawiony jest eksonu 7 wskutek alternatywnego składania (splicing, wycinanie intronów) mRNA z pre-mRNA, a zatem jest pozbawiony odpowiedniej funkcji. Nusinersen (znany też jako ISIS 396443 and ISIS-SMNRx) jest zmodyfikowanym oligonukleotydem antysensownym, który zmienia proces alternatywnego składania tak, że do ostatecznej cząsteczki zostaje wbudowany ekson 7. Dzięki temu produkt genu SMN2 staje się prawidłowo funkcjonującą cząsteczką białka SMN.

Dotychczas niewiele terapii genetycznych udało zastosować się u człowieka. Większość danych pochodzi z badań na zwierzętach. Finkel i wsp. przedstawili natomiast pośrednie wyniki badania już II fazy, którego celem jest ustalenie dalszego bezpieczeństwa i tolerancji badanego preparatu, jego farmakokinetyki i farmakodynamiki, oraz ustalenie skutecznej dawki, po wcześniej przeprowadzonych badaniach na zwierzętach oraz badaniach I fazy u ludzi. Dzięki tym wstępnym wynikom uzyskaliśmy również informacje dotyczące potencjalnej skuteczności leku.

Nusinersen podawano podpajęczynówkowo poprzez nakłucie lędźwiowe w dniach 1, 15, 85, 253, a następnie co 4 miesiące, w celu uzyskania odpowiedniego stężenia, a następnie jego podtrzymania. Stosowano 2 schematy dawkowania. Ocenianymi kryteriami były: wiek w momencie zgonu lub konieczności włączenia stałej wentylacji mechanicznej, rozwój motoryczny (za pomocą wiarygodnych kwestionariuszy i skali) oraz efekt stymulacji elektrycznej nerwu.

Do badania włączono 20 dzieci. W publikacji omówiono wyniki uzyskane dotychczas, czyli 18 miesięcy od włączenia ostatniego uczestnika, a najdłuższy czas obserwacji sięgał 32 miesięcy. Zgodnie z oczekiwaniami w tej grupie ciężko chorych dzieci zarejestrowano wiele poważnych zdarzeń niepożądanych, jednak ich związek z podanym lekiem uznano za bardzo mało prawdopodobny (np. były to ciężkie zakażenia dróg oddechowych lub inne zaburzenia oddechowe, przewodu pokarmowego).

W okresie obserwacji zanotowano wyraźną poprawę wielu parametrów motorycznych w zakresie czynności takich jak: chwytanie, siedzenie, kopanie nogą, ale również (w mniejszej grupie) takich jak kontrola głowy, przetaczanie się, raczkowanie, stanie czy chód. Z braku grupy kontrolnej można je było porównać z naturalnym przebiegiem SMA, w którym zamiast poprawy obserwuje się stałe pogarszanie się funkcji motorycznych (nie obserwuje się u nich opisanych wyżej zaawansowanych czynności motorycznych).

W momencie analizy większość dzieci uczestniczących w badaniu nadal oddychała samodzielnie (zgodnie z krzywą Kapplana i Meiera prawdopodobieństwo samodzielnego oddychania w wieku 30 miesięcy wynosiło prawie 0,7), podczas gdy w innej publikacji opisującej naturalny przebieg choroby zdecydowana większość dzieci z SMA wymagała już w tym okresie wentylacji mechanicznej (prawdopodobieństwo samodzielnego oddychania w wieku 30 miesięcy wynosiło <0,2).

Wyniki badań biopsyjnych pokazały, że nusinersen rzeczywiście spełnia swoją rolę, czyli doprowadza do produkcji prawidłowego białka SMN w rdzeniowych neuronach ruchowych (jego stężenie było nawet 2,6 razy większe niż u dzieci nieleczonych lub u zdrowych pacjentów).

Dzięki wynikom tego badania zaplanowano badanie III fazy z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby. Planowane jest w nim zwiększenie częstotliwości podawania leku. Trwa również badanie II fazy, w którym podawanie nusinersenu rozpoczęto jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych.
źródło: mp.pl