Zmniejszenie odsetka CXCR4-tropowych prowirusów HIV-1 w trakcie skutecznej terapii antyretrowirusowej

Różne informacje,czasem dziwne a czasem bardzo interesujące, o badaniach medycznych
Asystentka

Zmniejszenie odsetka CXCR4-tropowych prowirusów HIV-1 w trakcie skutecznej terapii antyretrowirusowej

Post autor: Asystentka »

opracował: dr n. med. Michał Chojnicki
Na podstawie: Bader J., Däumer M., Schöni-Affolter F. i wsp. Therapeutic Immune Recovery and Reduction of CXCR4-Tropic HIV-1. Clin. Infect. Dis. 2017; 64(3): 295-300

Skróty: PBMC – mononukleary krwi, MSM – mężczyźni mający kontakty seksualne z innymi mężczyznami
Wprowadzenie

W procesie wnikania HIV do komórki białko otoczkowe gp120 wirusa przyłącza się do receptora CD4 oraz koreceptora, którym jest jeden z receptorów chemokinowych CCR5 lub CXCR4 (wybór koreceptora jest zdeterminowany przez pętlę V3 – jeden ze zmiennych regionów białka gp120). W początkowej fazie zakażenia u około 80% pacjentów zakażonych HIV-1 stwierdza się jego tropizm do koreceptorów CCR5. W miarę upływu czasu u osób nieleczonych zwiększa się odsetek HIV-1 o tropizmie do CXCR4. Udowodniono, że zwiększenie odsetka CXCR4-tropowych HIV-1 wiąże się z szybszym zmniejszeniem liczby komórek CD4+ oraz progresją choroby, a także ze zwiększeniem ekspresji markerów zapalenia.

Mechanizm zmiany tropizmu HIV-1 do wybranego koreceptora jest słabo poznany, jednak stwierdzono, że u osób poddawanych leczeniu antyretrowirusowemu istnieje tendencja do utrzymywania dominacji szczepów z tropizmem do CCR5. Badania MOTIVATE-1 oraz MOTIVATE-2 u pacjentów w trakcie terapii ratunkowej, u których odsetek CCR5-tropowych HIV-1 przed leczeniem wynosił jedynie 1,8% wykazały dużą elastyczność w zmianie tropizmu do koreceptorów. W trakcie leczenia agonistą CCR5 (maraviroc – MVC), zaczęły dominować szczepy CXCR4-topowe, aby po odstawieniu MCV nastąpił powrót do dominacji CCR5.
Cel pracy

Ocena dynamiki tworzenia wariantów CXCR4-tropowych w czasie skutecznej terapii ARV.
Materiał

Badanie oparte na szwajcarskiej kohorcie HIV (Swiss HIV Cohort Study) obejmowało materiał zarchiwizowany od 35 pacjentów. Do badania zakwalifikowano pacjentów z małą wyjściową liczbą limfocytów CD4 (mediana 180 kom/mm3), którzy mieli dobrą odpowiedź immunologiczną i wirusologiczną na leczenie antyretrowirusowe (niewykrywalna wiremia HIV oraz zwiększenie liczby CD4 >200 kom/mm3 w ciągu czteroletniej terapii antyretrowirusowej). Średnia wieku 49,6 ± 8,7, 68,6% stanowili mężczyźni, 91,4% to osoby rasy białej; 45,7% grupy badanej stanowili MSM. Żaden pacjent nie był homozygotą dla zmutowanego receptora Δ32, czterech było heterozygotami.
Metoda

Materiał badany – zarchiwizowane PBMC. Analizę wykonano z wykorzystaniem techniki nested PCR dla regionu V3 wirusa, zawierającego ligandy wobec CCR5/CXCR4. Tropizm określono za pomocą algorytmu Geno2Pheno (prawdopodobieństwo wyników fałszywie [FPR] dodatnich przyjęto na poziomie 2%).

Dla każdego pacjenta badania wykonano dwukrotnie – przed rozpoczęciem leczenia oraz po 4 latach skutecznej terapii antyretrowirusowej.
Wyniki

Na podstawie przyjętej wartości FPR Geno2Pheno wyodrębniono dwie grupy: 30 próbek (42,9%) zakwalifikowano do grupy z tropizmem CXCR4, 40 próbek (57,1%) zakwalifikowało się do grupy z dominacją wariantów CCR5. Średnia wartość odsetka prowirusów CXCR4-tropowych w grupie próbek z dominacją wariantu CCR5-tropowego wynosiła 0,13%, z kolei średnia wartość odsetka prowirusów CCR5-tropowych w wyodrębnionej grupie CXCR4-tropowej wynosiła 47,25%.

Stwierdzono zmniejszanie się lub utrzymywanie się na stabilnym poziomie prowirusowych wariantów CXCR4-tropowych u 80% pacjentów poddanych leczeniu antyretrowirusowemu (28 z 35 pacjentów). U 20% (7 pacjentów) stwierdzono wzrost odsetka prowirusów CXCR4-tropowych. Na podstawie analizy jednoczynnikowej stwierdzono, że jedynym czynnikiem mającym istotny wpływ na to miała duża wartość wyjściowej wiremii HIV. Nie stwierdzono wpływu dynamiki tworzenia prowirusów na ich tropizm, stwierdzono natomiast, że ekspansja prowirusów o tropizmie do CXCR4 w przypadkach, gdy w toku leczenia zwiększała się ich liczba, wywodziła się z pojedynczego wariantu obecnego w populacji wirusa jeszcze przed rozpoczęciem ARV.
Wnioski

U większości pacjentów leczonych skutecznie antyretrowirusowo dochodzi do stopniowego zmniejszania się liczby prowirusów o tropizmie do CXCR4, co wskazuje na istnienie preferencji do ich eliminacji. Obserwacje potwierdzają również słuszność wczesnego rozpoczynania leczenia antyretrowirusowego postulowane przez WHO.

Autorzy zwracają również uwagę, że w tym kontekście wczesne zastosowanie blokera receptora CCR5 w leczeniu antyretrowirusowym może być korzystne ze względu na ochronne działanie przed wariantami HIV, które pozostają, a są CCR5-tropowe.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post