Rozpoznawanie i leczenie wrodzonej cytomegalii

Choroby dziecięce, opieka nad dzieckiem oraz rozwój.
admin. med.

Rozpoznawanie i leczenie wrodzonej cytomegalii

Post autor: admin. med. »

Aktualne zalecenia dotyczące rozpoznawania i leczenia wrodzonej cytomegalii
Tłumaczyła dr med. Katarzyna Pawińska-Wąsikowska
Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Skróty: CMV - wirus cytomegalii, GCV - gancyklowir, MR - rezonans magnetyczny, OUN - ośrodkowy układ nerwowy, PCR - polimerazowa reakcja łańcuchowa, SKK - sucha kropla krwi, USG - badanie ultrasonograficzne, wCMV - wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii, VGCV - walgancyklowir

Streszczenie
Cytomegalia jest najczęstszym na całym świecie wrodzonym zakażeniem noworodków. Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii (cytomegalovirus - CMV) u znacznego odsetka dzieci powoduje niedosłuch odbiorczy (neurosensoryczny), jednak u większości zakażonych nie obserwuje się żadnych objawów. Na przestrzeni ostatnich 3 lat dokonał się znaczny postęp w diagnostyce i leczeniu wrodzonej cytomegalii. W niniejszym artykule przedstawiono zalecenia dotyczące postępowania we wrodzonym zakażeniu CMV, które opracowano na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych.


Wprowadzenie

Wrodzone zakażenie CMV (wCMV) jest najczęstszą przyczyną nieuwarunkowanego genetycznie niedosłuchu odbiorczego.1,2 Szacuje się, że na całym świecie wCMV występuje z częstością 7 przypadków na 1000 noworodków.2 U około 12,7% zakażonych noworodków objawy choroby są widoczne zaraz po urodzeniu.2 U około 13,5% noworodków z bezobjawową postacią choroby na późniejszym etapie rozwoju mogą wystąpić różne powikłania zakażenia, takie jak niedosłuch odbiorczy (neurosensoryczny).2 Konieczne jest ustalenie rozpoznania w ciągu pierwszych trzech tygodni życia dziecka, ponieważ badania serologiczne i wirusologiczne wykonane później nie pozwalają już jednoznacznie odróżnić zakażenia wrodzonego od nabytego.

Do wertykalnego zakażenia CMV może dojść wewnątrzmacicznie, w trakcie porodu i po porodzie. Największe znaczenie ma zakażenie wewnątrzmaciczne, ponieważ jest ono obarczone dużym ryzykiem wystąpienia ciężkich powikłań neurologicznych. Jego przyczyną może być pierwotne zakażenie u matki, reinfekcja matki innym typem wirusa lub reaktywacja zakażenia latentnego. Najczęstszym źródłem zakażenia ciężarnych kobiet są małe dzieci,3 a głównym źródłem postnatalnego zakażenia jest pokarm naturalny. W badaniu klinicznym wykazano, że zakażeniu uległo 38% niemowląt karmionych naturalnie przez seropozytywne matki.4



Wrodzona cytomegalia ma duże znaczenie, bowiem często wywołuje niedosłuch u noworodków oraz jest istotną przyczyną upośledzenia umysłowego dzieci. Roczny koszt leczenia zakażeń CMV, jaki poniósł system opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych w latach 90. XX wieku, oszacowano na 1,86 miliarda dolarów.5 Aktualnie nie prowadzi się powszechnego programu badań przesiewowych w kierunku zakażenia CMV, chociaż rozważa się możliwość połączenia takich badań z programem przesiewowej oceny słuchu u noworodków w Wielkiej Brytanii.6 W niniejszym opracowaniu omówiono najnowsze metody wykrywania i leczenia wCMV oraz zaproponowano praktyczne wytyczne postępowania.
Niestety wiarygodne i aktualne dane pozwalające ukierunkować postępowanie w wCMV są bardzo ograniczone. Autorzy niniejszego artykułu dokonali systematycznego i obszernego przeglądu piśmiennictwa medycznego bazy MEDLINE (od 1990 r. do maja 2011 r.) oraz EMBASE (od 1990 r. do maja 2011 r.), używając odpowiednich terminów MeSH (Medical Subject Heading) oraz następujących słów kluczowych: noworodek, niemowlę, wirus cytomegalii, CMV, leki przeciwwirusowe, walgancyklowir, gancyklowir, postępowanie i leczenie (neonate, infant, cytomegalovirus, CMV, antiviral agents, valganciclovir, ganciclovir, management and treatment). W tabeli 1. przedstawiono zastosowaną w wytycznych klasyfikację wiarygodności danych naukowych oraz siłę sformułowanych na ich podstawie zaleceń.

Tabela 1. Klasyfikacja wiarygodności danych naukowych oraz siły zaleceń

Metodyka badania Wiarygodność danych Siła zalecenia
aktualny i dobrze przeprowadzony przegląd systematyczny Ia A+
co najmniej jedno dobrze zaplanowane badanie z randomizacją Ib A-
co najmniej jedno badanie prospektywne II B+
co najmniej jedno badanie retrospektywne III B-
formalnie uzgodnione stanowisko grupy ekspertów IVa C
nieoficjalne stanowisko ekspertów IVb D


Ustalenie rozpoznania

Objawy kliniczne

Objawowa wrodzona cytomegalia
Do typowych objawów przedmiotowych zakażenia CMV należą: osutka krwotoczna wyglądem przypominająca bułkę z jagodami (ang. blueberry muffin rash), drobne wybroczyny, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu, małogłowie, powiększenie wątroby i śledziony oraz żółtaczka. Wyniki badań laboratoryjnych wskazują na zajęcie wątroby oraz układu siateczkowo-śródbłonkowego i obejmują zwiększone stężenie bilirubiny sprzężonej, małopłytkowość oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz u większości noworodków z objawowym zakażeniem.7 Długofalowe badania wykazały, że prawie u połowy noworodków z objawami zakażenia w późniejszym okresie rozwinie się niedosłuch odbiorczy, wystąpią trudności w nauce oraz małogłowie, a sporadycznie także ślepota.7

Bezobjawowa wrodzona cytomegalia
Wrodzona cytomegalia najczęściej przebiega bezobjawowo. U około 10% bezobjawowych niemowląt w pierwszych 5-7 latach życia rozwinie się niedosłuch odbiorczy, podczas gdy częstość występowania niedosłuchu w populacji ogólnej wynosi 0,1-0,4%.1 Niedosłuch może być obustronny, często ulega progresji lub ujawnia się późno, dlatego bardzo ważna jest długotrwała audiologiczna obserwacja tej grupy pacjentów.1 Ponieważ zaraz po urodzeniu słuch najczęściej jest prawidłowy, przesiewowe badania słuchu pozwalają wykryć tylko 50% noworodków z niedosłuchem odbiorczym spowodowanym zakażeniem CMV.1

Badania potwierdzające zakażenie

Badanie moczu i śliny za pomocą PCR
Metoda amplifikacji DNA wirusa za pomocą polimerazowej reakcji łańcuchowej (polymerase chain reaction - PCR), będąca najbardziej czułą i wydajną metodą wykrywania CMV, coraz częściej zastępuje hodowle tkankowe wirusa. Wykrycie obecności CMV w moczu lub w ślinie jest względnie proste, ponieważ w tych płynach ustrojowych noworodki wydalają wiele kopii wirusa. Dodatkowo oba materiały łatwo zbadać za pomocą PCR.8 "Złotym" standardem w rozpoznawaniu wCMV jest izolacja wirusa z moczu w ciągu pierwszych 3 tygodni życia. Pobranie moczu u noworodków nie jest jednak takie proste i wymaga trochę czasu, co znacznie utrudnia rutynową diagnostykę zakażeń CMV. W badaniu porównującym dokładność rozpoznawania zakażeń CMV metodą PCR w ślinie i moczu wykazano, że 1/3 próbek moczu nie nadawała się do badania z powodów technicznych, natomiast znacznie łatwiej było pobrać ślinę.8 Autorzy sugerują, że próbki śliny są bardziej wiarygodnym i wygodniejszym materiałem w diagnostyce wCMV.
W najnowszym badaniu dotyczącym rozpoznawania wCMV potwierdzono bardzo dużą czułość i swoistość badania płynnej i wysuszonej śliny metodą PCR w czasie rzeczywistym (real time PCR).9 W tym wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu zakażenie CMV rozpoznano u 177 spośród 34 989 niemowląt. Za pomocą metody PCR w płynnej ślinie zakażenie CMV rozpoznano u 85 z 17 662 badanych niemowląt (0,5% [95% CI: 0,4-0,6]) i u takiej samej liczby potwierdzono je metodą hodowli tkankowej. Natomiast w badaniu próbki wysuszonej śliny za pomocą PCR zakażenie CMV stwierdzono u 74 z 17 327 niemowląt (0,4% [95% CI: 0,3-0,5]), a w szybkiej hodowli tkankowej rozpoznanie takie potwierdzono u 76 dzieci. Czułość PCR w czasie rzeczywistym w badaniu płynnej i wysuszonej śliny, w porównaniu z szybką hodowlą tkankową, wynosiła odpowiednio 99,9% oraz >97%. Fałszywie dodatnie wyniki mogą niepokoić rodziców, chociaż otrzymuje się je jedynie w <0,03% przypadków badania płynnej i wysuszonej śliny. Wykazano, że badanie śliny w procesie rozpoznawania wCMV charakteryzuje się większą czułością niż badanie suchej kropli krwi.

Pobranie próbek śliny jest łatwe, można je bez trudu przechowywać oraz transportować do laboratorium. Dzięki dużej czułości i swoistości badania wysuszonej śliny metodą PCR można przeprowadzić dokładną diagnostykę w kierunku wCMV. Ślina jest również potencjalnym, łatwym do pobrania materiałem diagnostycznym, który w przyszłości można będzie wykorzystać w dowolnym badaniu przesiewowym noworodków.10 Najnowsze wyniki badań dotyczących wykrywania CMV wskazują, że badanie śliny metodą PCR charakteryzuje się dużą czułością i swoistością, dlatego warto rozważyć tę metodę jako badanie pierwszego wyboru w rozpoznawaniu wCMV.

Problemy z badaniem suchej kropli krwi
Wykrywanie DNA CMV w suchej kropli krwi (SKK) metodą PCR umożliwiło retrospektywne rozpoznanie wCMV u starszych dzieci z objawami klinicznymi sugerującymi zakażenie CMV, takimi jak niedosłuch odbiorczy. Jednak wyniki niedawno zakończonych badań dotyczących oceny skuteczności badania SKK metodą PCR w identyfikacji noworodków z wCMV są rozbieżne. W 4 największych z dotąd opublikowanych badań czułość oznaczania CMV metodą PCR w SKK jako badania potwierdzającego zakażenie wynosiła 34-100%. Przyczyną tak rozbieżnych wyników może być wielkość SKK, różnice w sposobie pozyskiwania DNA i metodyce PCR, a także zmienność badanych populacji.

W niedawno opublikowanym dużym badaniu prospektywnym oceniono dokładność badania SKK metodą PCR jako uniwersalnej metody przesiewowej w diagnostyce CMV.8 Badaniem objęto noworodki z 7 szpitali w Stanach Zjednoczonych urodzone w okresie od marca 2007 roku do maja 2008 roku. Porównywano wyniki badania próbek śliny przeprowadzonego za pomocą szybkich hodowli z wykrywaniem wczesnego antygenu CMV metodą fluorescencji oraz badania SKK przeprowadzonego metodą PCR z jednym lub dwoma starterami. Rozpoznanie zakażenia wCMV potwierdzono u 92 z 20 448 noworodków (0,45% [95% CI: 0,36-0,55]). U 91 z nich antygen CMV wykryto w ślinie. W badaniu SKK metodą PCR z jednym starterem dodatni wynik uzyskano u 17 z 60 (28%) noworodków z potwierdzonym wCMV (spośród 11 422 przebadanych dzieci). Natomiast w badaniu SKK metodą PCR z dwoma starterami dodatni wynik uzyskano u 11 z 32 (34%) noworodków z potwierdzonym wCMV (spośród 9026 przebadanych dzieci). Autorzy sugerują, że badanie SKK za pomocą PCR charakteryzuje się małą czułością w rozpoznawaniu wCMV, ponieważ nie wykrywa prawie 2/3 zachorowań. Czułość wykrywania wCMV w SKK metodą PCR była znacznie mniejsza w porównaniu z innymi badaniami. Podsumowując, stwierdzenie CMV w SKK za pomocą PCR w ciągu 3 pierwszych tygodni życia dziecka stanowi potwierdzenie wCMV, ale wynik ujemny nie pozwala wiarygodnie wykluczyć jego obecności. Aktualnie badanie SKK metodą PCR nie jest dobrym badaniem przesiewowym w diagnostyce wCMV. Jednak być może uda się wykazać, że badanie SKK jest pomocne w identyfikacji chorych z grupy ryzyka niedosłuchu odbiorczego w przyszłości.

Inne badania wymagane u dzieci z potwierdzonym wCMV

Badania krwi
Ponieważ zakażenie CMV może wywołać pancytopenię i zapalenie wątroby, konieczne jest wykonanie morfologii krwi oraz badań oceniających funkcję wątroby. W przypadku powiększenia lub zapalenia wątroby należy również ocenić układ krzepnięcia. Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem (GCV) należy także zbadać czynność nerek, przez które jest wydalany lek.

Wybór badań neuroobrazowych
Wrodzone zakażenie CMV może się objawiać wewnątrzczaszkowymi zwapnieniami, malformacjami układu nerwowego (wynikającymi z zaburzenia migracji neuroblastów [najczęściej mikrogyrii i zmian torbielowatych]), poszerzeniem komór mózgu oraz zanikiem istoty białej. Wykazano, że badanie ultrasonograficzne (USG) głowy pozwala ustalić rokowanie u objawowych noworodków z zaburzeniami mózgu. Jest również przydatnym, pierwszym badaniem obrazowym u noworodków z podejrzeniem wCMV.11
W niedawno przeprowadzonym badaniu oceniającym wyniki rezonansu magnetycznego (MR) wykonanego u noworodków z objawami zakażenia CMV stwierdzono, że stopień zajęcia istoty białej jest zmienny, trudno go ocenić i nie ma jednoznacznego związku z rokowaniem. Ustalono jednak, że zaburzenia struktur korowych, poszerzenie komór mózgu i dysplazja hipokampa wiążą się ze złym rokowaniem odnośnie do rozwoju neurologicznego dziecka.12 Duńska grupa badaczy wykazała, że MR pozwala na rozpoznanie takich zaburzeń, jak: polymicrogyria, dysplazja hipokampa oraz dysplazja móżdżku, które trudno jest uwidocznić w tomografii komputerowej (TK).13
Ponieważ badanie USG głowy jest powszechnie dostępne, powinno być podstawowym badaniem przesiewowym w ocenie wewnątrzczaszkowych anomalii, w tym zwapnień, u wszystkich dzieci z potwierdzonym wCMV. MR należy natomiast zlecić wszystkim noworodkom objawowym, a także bezobjawowym, u których stwierdzono jakiekolwiek wewnątrzczaszkowe nieprawidłowości w USG.

Badanie okulistyczne
Wszystkie noworodki w momencie ustalenia rozpoznania wCMV należy konieczne skierować na badanie okulistyczne. W przypadku objawowej postaci zakażenia można stwierdzić zmiany bliznowate w siatkówce, zez oraz korową ślepotę.

Badanie audiologiczne
Wyjściowe badanie audiologiczne należy wykonać u wszystkich noworodków z wCMV. Niedosłuch może postępować lub się pojawić na późniejszym etapie rozwoju dziecka, dlatego konieczna jest stała kontrola słuchu. Zagadnienie to omówiono poniżej.

Różnicowanie objawowego i bezobjawowego zakażenia CMV
Na podstawie pełnej oceny klinicznej, radiologicznej, audiologicznej i okulistycznej oraz badania krwi należy jednoznacznie ustalić, czy zakażenie CMV jest objawowe, czy bezobjawowe i umieścić tę informację w dokumentacji dziecka. Zakażenie objawowe może mieć przebieg łagodny, umiarkowany lub ciężki z objawami narządowymi oraz ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Definicje te ustalono na podstawie ograniczonej liczby wiarygodnych danych naukowych, a znaczenie rokownicze różnych objawów podmiotowych i przedmiotowych w odniesieniu do poszczególnych parametrów klinicznych wymaga dalszych badań obejmujących duże populacje z różnych państw.
Na podstawie aktualnie dostępnych wiarygodnych danych naukowych można sformułować następujące praktyczne definicje:
objawowa choroba OUN - małogłowie, nieprawidłowości w obrazie MR lub USG czaszki, nieprawidłowości w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego lub wykazanie obecności CMV metodą PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym, zapalenie naczyniówki i siatkówki oka lub niedosłuch odbiorczy potwierdzony badaniem słuchowych potencjałów wywołanych z pnia mózgu (brain stem evoked responses - BSER);
ciężka choroba narządowa - ciężkie zapalenie wątroby, ciężka niewydolność szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość), zapalenie okrężnicy lub zapalenie płuc.
Od ustalenia postaci zakażenia zależy wybór metody leczenia oraz dalsze postępowanie z chorym. Aktualnie zalecamy rozpoczęcie leczenia jedynie w przypadku objawowej choroby OUN lub ciężkiej choroby narządowej (tab. 2.).

Tabela 2. Podsumowanie najważniejszych zaleceń dotyczących postępowania w wCMV

Zalecenia Siła zalecenia
kogo leczyć
choroba OUN: niedosłuch odbiorczy, zajęcie mózgu, zapalenie naczyniówki i siatkówki B+ 15
ciężka choroba narządowa: ciężkie zapalenie wątroby, neutropenia, małopłytkowość, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc D
kiedy leczyć
terapię należy rozpocząć w ciągu pierwszych 28 dni życia B+ 15
czym leczyć
gancyklowir 6 mg/kg mc. i.v. 2 razy/24 h B+ 15
walgancyklowir 16 mg/kg mc. p.o. 2 razy/24 h B+ 18
jak długo leczyć
całkowity czas terapii powinien wynosić 6 tygodni B+ 15
badania kontrolne w trakcie leczenia
co tydzień morfologia, mocznik, elektrolity, wskaźniki czynności wątroby B+ 18
jeśli liczba neutrofilów wynosi <500/µl (<0,5 × 109/l), należy przerwać terapię aż do momentu zwiększenia ich wartości do >750/µl (>0,75 × 109/l)
jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się do wartości <50 000/µl (<50 × 109/l), należy przerwać terapię aż do momentu zwiększenia się ich liczby do >50 000/µl (>50 × 109/l)
gdy wartość klirensu kreatyniny wynosi 10-19 ml/min/1,73 m2, gancyklowir lub walgancyklowir należy podawać raz/24 h aż do momentu osiągnięcia wartości >20 ml/min/1,73 m2


Leczenie i monitorowanie wCMV

Leczenie objawowej choroby narządowej

Kogo leczyć?
Jak wspomniano powyżej, zgodnie z aktualnymi zaleceniami leczenie przeciwwirusowe z zastosowaniem GCV i walgancyklowiru (VGCV) należy rozpocząć jedynie u noworodków (w pierwszych 30 dniach życia) z objawową, ciężką postacią choroby narządowej lub chorobą OUN. Po niepowodzeniach z zastosowaniem maribawiru w niedawno przeprowadzonym badaniu klinicznym III fazy rozpoczęto kilka badań oceniających skuteczność nowych leków w leczeniu CMV (m.in. liposomalną postać cidofowiru oraz badanie fazy IIb nad inhibitorem AIC246 firmy AiCuris).

Gancyklowir

Od 20 lat w leczeniu wCMV stosuje się GCV.14 Skuteczność GCV u noworodków z objawową postacią wCMV oceniono tylko w 1 badaniu z randomizacją III fazy (National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group - badanie CASG 102).15 W ciągu 10 lat do oceny włączono 100 noworodków (<1. mż.) z objawowym wCMV. Dzieci podzielono losowo na 2 grupy: w jednej podawano GCV dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni, a w drugiej nie stosowano żadnego leczenia. Leczenie rozpoczynano w 1. miesiącu życia dziecka. Wykazano, że GCV chroni przed pogorszeniem słuchu u dzieci w 6. miesiącu życia oraz po 1. roku życia, a także krótkoterminowo przyspiesza przyrost masy ciała i obwodu głowy oraz powoduje ustąpienie zaburzeń czynności wątroby. W dalszej obserwacji wykazano również mniejsze opóźnienie rozwoju w 6. i 12. miesiącu życia w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymały żadnego leczenia.16 Stan neurologiczny niemowląt leczonych GCV uległ poprawie, chociaż nadal obserwowano opóźnienia rozwojowe w 6. tygodniu życia oraz w 6. i 12. miesiącu życia.

Liczba dostępnych danych naukowych z zakresu farmakokinetyki, bezpieczeństwa oraz działań niepożądanych GCV nadal jest ograniczona, szczególnie w odniesieniu do wcześniaków oraz starszych niemowląt. Leczenie za pomocą GCV zwiększa ryzyko rozwoju neutropenii oraz powikłań związanych z kaniulacją żył centralnych, dlatego wciąż poszukuje się alternatywnych, bezpieczniejszych metod leczenia. Aktualne dane wskazują na skuteczność GCV tylko u noworodków z objawową chorobą OUN. Opierając się na tych danych, nie można zalecać stosowania GCV u noworodków bez zajęcia OUN lub z bezobjawową postacią cytomegalii. Aktualny schemat leczenia opublikowany przez British National Formulary of Children (BNFC) jest taki sam jak stosowany w badaniu CASG, czyli 6 mg/kg mc./dawkę dożylnie co 12 godzin przez 6 tygodni.15,17

Walgancyklowir

W badaniu z randomizacją wykazano, że parametry farmakokinetyczne oceniane u 24 noworodków otrzymujących przez 6 tygodni GCV (w dawce 6 mg/kg mc.) były podobne do parametrów farmakokinetycznych dzieci leczonych VGCV (doustnym prolekiem gancyklowiru) w dawce 16 mg/kg mc.18
Lombardi i wsp. ocenili skuteczność VGCV u 13 noworodków z objawowym wCMV.19 Lek stosowano w dawce 15 mg/kg mc. 2 razy na dobę przez 6 tygodni, uzyskując porównywalne wyniki leczenia. Jak dotąd nie przeprowadzono badań porównujących stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci lub dorosłych leczonych za pomocą VGCV lub GCV.
Na podstawie własnych doświadczeń autorzy niniejszego artykułu uważają, że 6-tygodniowe leczenie noworodka dożylnym GCV wymaga kaniulacji żył centralnych (często drogą żył obwodowych). Ze względu na brak jednoznacznych danych, należy w każdym przypadku indywidualnie ocenić ryzyko związane z długotrwałym utrzymywaniem cewnika w żyłach centralnych oraz potencjalne korzyści z dożylnej terapii GCV. Bilans ryzyka i korzyści zmienił się w Europie wraz z dostępem do VGCV w postaci syropu (Valcyte, doustny syrop 50 mg/ml [Roche]; w Polsce postać doustna dostępna jest tylko w formie tabletek - przyp. tłum.). Lek ten został zatwierdzony przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) do stosowania w zapobieganiu zakażeniom CMV po przeszczepieniu nerki lub serca u dzieci między 4. miesiącem a 16. rokiem życia z grupy dużego ryzyka (seronegatywny biorca, seropozytywny dawca - przyp. tłum.). W Europie preparat ten stosowany jest również poza zarejestrowanymi wskazaniami w leczeniu wCMV. Należy pamiętać, aby nie rozkruszać tabletek VGCV ze względu na znaczne różnice w farmakokinetyce takiej formy leku.

W oczekiwaniu na wyniki dalszych badań, noworodkom z ciężkim zakażeniem OUN lub ciężką chorobą narządową możemy zaproponować dożylne leczenie GCV przez co najmniej 2-3 tygodni. Przez kolejnych 6 tygodni leczenie można kontynuować doustnym VGCV, pod warunkiem że pacjent dobrze toleruje lek, odpowiedź wirusologiczna jest odpowiednia, a dostęp dożylny jest utrudniony. Rodziców chorych dzieci należy poinformować, że lek jest stosowany pod nadzorem specjalisty poza zarejestrowanym wskazaniem. Jak dotąd nie opublikowano wyników badań porównujących bezpośrednio VGCV z GCV pod kątem klinicznych punktów końcowych. Aktualnie zakończono rekrutację do kolejnego badania prowadzonego przez CASG (CASG 112). Jest to badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, którego celem jest porównanie wyników leczenia noworodków z objawami zakażenia CMV doustną VGCV stosowaną przez 6 tygodni i przez 6 miesięcy. W badaniu oceniane będą parametry słuchu u leczonych dzieci, bezpieczeństwo leczenia, stan neurologiczny dzieci oraz liczba kopii CMV. Zanim zaczniemy zlecać noworodkom długotrwałe leczenie obarczone dużym ryzykiem wystąpienia powikłań oraz związane ze znacznymi kosztami, koniecznie musimy zebrać bardzo mocne dowody potwierdzające skuteczność takiego postępowania. Autorzy niniejszego artykułu uważają, że VGCV nadal należy stosować przez 6 tygodni, chyba że wyniki badań CASG 112 wykażą, że dłuższe leczenie jest nie tylko skuteczne, ale i bezpieczne. Aktualnie nie są prowadzone żadne inne badania z randomizacją III fazy dotyczące oceny skuteczności leków przeciwwirusowych w leczeniu wCMV.

Leczenie starszych dzieci
Ponieważ nie prowadzi się przesiewowych badań noworodków w kierunku zakażenia CMV, wrodzone zakażenie cytomegalowirusem często jest rozpoznawane u niemowląt z upośledzeniem słuchu. Należy koniecznie ustalić, czy leczenie tej grypy chorych przynosi korzyści kliniczne. Istotne znaczenie ma zatem ocena liczby kopii wirusa u tych chorych oraz ocena wpływu VGCV na słuch.

Badania kontrolne

Bezpieczeństwo terapii przeciwwirusowej Po rozpoczęciu leczenia konieczna jest staranna kontrola chorych pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. W trakcie leczenia przeciwwirusowego co najmniej raz na tydzień należy kontrolować morfologię krwi. Jeśli liczba neutrofilów zmniejszy się do wartości <500/µl (<0,5 × 109/l), należy przerwać leczenie aż do momentu jej ponownego zwiększenia się do wartości >750/µl (>0,75 × 109/l). Terapię należy również przerwać, jeżeli liczba płytek krwi zmniejszy się do <50 000/µl (<50 × 109/l) i wznowić, gdy ich liczba wyniesie >50 000/µl (>50 × 109/l).
wCMV może wywołać zapalenie wątroby, dlatego należy również monitorować parametry czynności wątroby. Ze względu na to, że GCV jest wydalany przez nerki, raz na tydzień należy kontrolować klirens kreatyniny. Wartość klirensu kreatyniny w zakresie 10-19 ml/min/1,73 m2 stanowi wskazanie do ograniczenia dawki GCV lub VGCV do jednej na dobę aż do momentu uzyskania wartości >20 ml/min/1,73 m2.

Wiremia
W celu oceny skuteczności leczenia oraz progresji choroby należy raz na tydzień oceniać liczbę kopii CMV (wiremię) w pełnej krwi. W trakcie leczenia liczba kopii CMV we krwi zwykle zmniejsza się około 10-100 razy; wyjściowa wiremia w ślinie i moczu jest znacznie większa i zmniejsza się około 1000-10 000 razy. Liczba kopii wirusa zwykle zwiększa się gwałtownie po zakończeniu leczenia. W przypadku braku progresji objawów klinicznych choroby samo zwiększenie wiremii nie stanowi wskazania do przedłużania leczenia do ponad 6 tygodni.

Stężenie leku
W celu zwiększenia skuteczności leczenia można raz na tydzień monitorować stężenie leku. Próbki krwi do oznaczenia minimalnego stężenia leku, które powinno wynosić 0,5-1,0 mg/l, należy pobrać do probówki bez antykoagulantu ("na skrzep") godzinę przed podaniem leku. Natomiast aby oznaczyć maksymalne stężenie gancyklowiru, krew należy pobrać do probówki bez antykoagulantu godzinę po podaniu leku. Obecnie jedynym referencyjnym laboratorium oznaczającym stężenie GCV w Wielkiej Brytanii jest Bristol Centre for Antimicrobial Research and Evaluation. Maksymalne stężenie gancyklowiru powinno wynosić 7-9 mg/l.20 Jeśli najmniejsze stężenie GCV mieści się w zalecanym zakresie, a wiremia we krwi znacznie się zmniejsza, nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku. Ponieważ GCV i VGCV są wydalane przez nerki, stężenie leku u noworodków często zmniejsza się w czasie trwania terapii ze względu na stopniowe dojrzewanie nerek manifestujące się zwiększeniem klirensu leku.

Oporność na leki
Oporność CMV jest najczęściej związana z mutacją genu UL97 kodującego kinazę białkową wirusa lub mutacją genu UL54 kodującego polimerazę wirusa. Obserwowano niepowodzenie leczenia oraz wystąpienie oporności w trakcie stosowania VGCV.21 Lekarze opiekujący się noworodkami z utrzymującą się dużą wiremią powinni wspólnie z lokalnym laboratorium wirusologicznym podejmować decyzje o potrzebie wykonania badania w kierunku mutacji genów CMV odpowiedzialnych za rozwój oporności.

Planowanie długofalowej obserwacji

Badania audiologiczne

Zgodnie z zaleceniami National Deaf Children's Society, u dzieci z wCMV należy do ukończenia 3. roku życia oceniać słuch co 3-6 miesięcy, a następnie, aż do ukończenia 6. roku życia, raz na rok.

Badanie neurologiczne

Ocenę neurorozwojową i ogólne badanie pediatryczne należy przeprowadzić w 6. miesiącu życia, a następnie co najmniej raz na rok w przychodni pediatrycznej. U wszystkich dzieci z objawowym zajęciem OUN należy przeprowadzić ocenę neurorozwojową po ukończeniu 1. roku życia. Decyzja dotycząca dalszej opieki neurologicznej zależy od stanu klinicznego dziecka oraz wyników badań obrazowych OUN.

Badanie okulistyczne

Po ustaleniu rozpoznania należy przeprowadzić wyjściowe badanie okulistyczne w kierunku zbliznowaceń siatkówki. Noworodki bez objawów zakażenia CMV nie wymagają dalszej obserwacji okulistycznej, natomiast dzieci z objawami zakażenia należy raz na rok, aż do ukończenia 5. roku życia, badać pod kątem opóźnionego zapalenia naczyniówki i siatkówki lub jego progresji.
wytyczna_cytomegalia_ryc1.jpg
Ryc. Algorytm postępowania w leczeniu wrodzonego zakażenia CMV

Wsparcie rodzin

W Wielkiej Brytanii działa stowarzyszenie prowadzone ochotniczo przez rodziców dzieci z wCMV . Oferuje ono dużą pomoc i wsparcie dla rodzin dotkniętych wCMV.

Podsumowanie

Znikome szanse na opracowanie w najbliższym czasie szczepionki przeciwko CMV oraz brak nowych leków przeciwwirusowych sprawiają, że leczenie za pomocą GCV i VGCV nadal pozostaje jedyną opcją terapeutyczną. Wciąż zbyt mało wiadomo na temat odległych skutków stosowania tych leków, dlatego tak istotna jest obserwacja dzieci, które leczono GCV lub VGCV w okresie noworodkowym. W Wielkiej Brytanii w ramach ogólnoeuropejskiej inicjatywy prowadzony jest pilotażowy internetowy rejestr dzieci z wCMV leczonych GCV lub VGCV, którego celem jest ułatwienie długofalowej obserwacji chorych. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań nad opracowaniem skuteczniejszych leków przeciwwirusowych, obarczonych mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.

Zapamiętaj!*
Wrodzone zakażenie CMV u większości noworodków nie powoduje żadnych objawów, jednak u około 13,5% z nich mogą wystąpić różne powikłania, w tym niedosłuch odbiorczy.
Noworodki z objawowym wrodzonym zakażeniem CMV są narażone na duże ryzyko odległych powikłań.
Najczęstszym źródłem zakażenia ciężarnych kobiet są małe dzieci.
Głównym źródłem postnatalnego zakażenia jest mleko matki.
"Złotym" standardem w rozpoznawaniu zakażenia wCMV jest izolacja wirusa z moczu w ciągu pierwszych 3 tygodni życia. Wydaje się, że próbki śliny są bardziej wiarygodnym i wygodniejszym materiałem w diagnostyce wCMV. Metoda PCR charakteryzuje się dużą czułością i swoistością, dlatego należy ją rozważyć jako badanie pierwszego wyboru w rozpoznawaniu wCMV.
U dzieci, które ukończyły 3. tydzień życia, nie można odróżnić zakażenia wrodzonego od nabytego.
Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem należy wykonać badanie morfologii krwi, wskaźników czynności wątroby i nerek, a następnie kontrolować je co tydzień w trakcie leczenia.
U wszystkich dzieci z wCMV należy regularnie przeprowadzać kontrolne badania pediatryczne i specjalistyczne.
marlenaj
Stały Bywalec
Stały Bywalec
Posty: 75
Rejestracja: 25 sty 2017, o 09:25

Re: Rozpoznawanie i leczenie wrodzonej cytomegalii

Post autor: marlenaj »

Jak można zapobiec wrodzonej cytomegalii?
magda31
Stały Bywalec
Stały Bywalec
Posty: 76
Rejestracja: 19 gru 2016, o 13:00

Re: Rozpoznawanie i leczenie wrodzonej cytomegalii

Post autor: magda31 »

Przed zajściem w ciążę warto jest się przebadac. Do wykonania testu niepotrzebne jest skierowanie. Można go wykonać na własną rękę. Niestety, ale wciąż wielu lekarzy nie wspomina o koniecznosci wykonania takich testów. Które są jednak bardzo ważne.

Dzieki temu można zastosować odpowiednie leczenie antywirusowe.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post