ForumMedyczne.edu.pl

Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) i jej rokowniczo mniej korzystna odmiana - niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (non-alcoholic steatohepatitis - NASH) pojawiają się u osób z otyłością brzuszną (centralną), cukrzycą typu 2, hiperlipidemią oraz stosujących niektóre leki, np. metotreksat, amiodaron, glikokortykosteroidy (GKS), leki hormonalne lub tamoksyfen. Ostatnie badania rzucają więcej światła na patogenezę NAFLD, wskazując na istnienie "łagodnych" i "złośliwych" form magazynowania lipidów w wątrobie.1 Mechanizmem adaptacyjnym uruchamianym w obliczu nadmiaru kwasów tłuszczowych w wątrobie jest aktywacja syntezy triglicerydów (TG), które są formą bezpiecznego magazynowania lipidów w wątrobie. Utrata zdolności wątroby do kontynuowania tego procesu wiąże się z ekspozycją na toksyczne kwasy tłuszczowe, będące przyczyną reakcji zapalnej i włóknienia. Procesy te wyzwalają niekorzystne zjawiska lokalne i układowe za pośrednictwem białek zwanych hepatokinami, promujących rozwój cukrzycy i powikłań sercowo-naczyniowych. W przyszłości celem terapeutycznym może być zwiększanie wydajności syntezy TG przez wątrobę.



Aktualnie leczenie NAFLD jest ukierunkowane na zmianę stylu życia i terapię chorób towarzyszących, takich jak hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca typu 2. Priorytetowe znaczenie ma zwiększenie aktywności fizycznej (ok. 150 minut na tydzień) oraz redukcja masy ciała u osób z nadwagą. Wskazuje się, że redukcja masy ciała o 10% ma korzystny wpływ zarówno na wyniki badań laboratoryjnych, jak i na odczuwanie bólu w prawym nadbrzuszu.2 W tym celu zaleca się ograniczenia w spożywaniu tłuszczów i węglowodanów oraz ewentualną suplementację probiotyków.3 Wysoko przetworzona żywność obfituje we fruktozę, która nasila lipogenezę i stłuszczenie wątroby. Aktualnie nie ma wystarczających podstaw do zalecania terapii farmakologicznej jako skutecznej formy leczenia samej NAFLD. Insulinooporność jest bardzo ważnym, lecz niejedynym czynnikiem w patogenezie NAFLD, a leki zwiększające wrażliwość receptora insulinowego mają częściowy i szybko przemijający po ich odstawieniu wpływ na obraz histopatologiczny wątroby (tiazolidynodiony) lub są pod tym względem nieskuteczne (metformina).4 Witamina E w dawkach 800 j./d poprawia obraz histopatologiczny wątroby u chorych z NASH, ale tylko bez współistniejącej cukrzycy.5 U pacjentów ze skrajną otyłością (BMI >40 kg/m2) zaleca się zabiegi omijające żołądek, które mają korzystny wpływ na wszystkie składniki uszkodzenia wątroby, tj. na stłuszczenie, zapalenie i włóknienie. Jeśli istnieje podejrzenie zespołu rozrostu flory bakteryjnej w jelicie cienkim, to uzasadnione jest okresowe stosowanie antybiotyku o szerokim spektrum działania (np. ryfaksyminy).

Dotychczas opublikowano 3 badania, których celem była ocena wpływu NAFLD na umieralność. W badaniach tych stosowano różne definicje NAFLD i odmienne metody rekrutacji chorych. We wszystkich stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu spowodowanego niewydolnością wątroby, jeśli na początku badania występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, lecz tylko w 1 badaniu stwierdzono wzrost umieralności ogólnej o 37%.6 Źródłem wielu cennych informacji epidemiologicznych jest amerykański program National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), który bazuje na przeprowadzonych w gospodarstwach domowych badaniach ankietowych i na podstawowych badaniach laboratoryjnych krwi. W trzeciej edycji tego programu, która została przeprowadzona w latach 1988-1994, badaniem objęto 11 371 dorosłych osób w wieku 20-74 lat. O rozpoznaniu NAFLD decydował obraz wątroby w badaniu ultrasonograficznym (16,4% populacji), a o rozpoznaniu NASH dodatkowo zwiększona aktywność aminotransferaz (3,1% populacji).7 W ramach prospektywnej obserwacji tych osób do 2006 roku rejestrowano umieralność spowodowaną wszystkimi przyczynami oraz wybiórczo chorobami sercowo-naczyniowymi, nowotworowymi i wątrobowymi. Po uwzględnieniu w analizie statystycznej płci, rasy, palenia papierosów, poziomu wykształcenia, aktywności fizycznej, masy ciała, nadciśnienia tętniczego, stężenia cholesterolu i cukrzycy stwierdzono, że zarówno NAFLD, jak i NASH nie zwiększają ani umieralności ogólnej, ani spowodowanej przyczynami sercowo-naczyniowymi, onkologicznymi lub wątrobowymi. Mimo ewidentnych ograniczeń metodycznych badanie to sugeruje, że przedstawiane dotychczas "czarne" scenariusze dla NAFLD mogą być przesadzone, a gromadzenie tłuszczu w wątrobie może również chronić ten narząd przed hepatotoksycznym działaniem kwasów tłuszczowych, uwalnianych z trzewnej tkanki tłuszczowej.

Na danych pochodzących z programu NHANES (lata 2001-2008) oparte jest również badanie wskazujące na ochronną rolę kofeiny w stosunku do występowania NAFLD. W analizie wielokrotnej regresji wielu parametrów klinicznych i demograficznych, w tym 62 składników dietetycznych, stwierdzono 5 niezależnych czynników wykazujących wpływ pozytywny (picie kawy, picie wody) lub negatywny (rasa czarna, płeć męska, otyłość) na występowanie NAFLD.8 Regularne picie kawy zmniejszało prawdopodobieństwo występowania NAFLD. Jest to kolejne badanie wskazujące na dobroczynne działanie kawy w chorobach wątroby.

Wielu pacjentów z zespołem metabolicznym i nadwagą regularnie pije alkohol, ale znaczenie tego faktu dla NAFLD jest kwestią sporną. W japońskim badaniu przekrojowym wzięło udział 4957 mężczyzn i 2155 kobiet bez rozpoznanej wcześniej choroby wątroby, u których wykonano badanie ultrasonograficzne tego narządu.9 Wśród osób pijących alkohol przez 1-3 dni w tygodniu, 4-6 dni w tygodniu lub codziennie stłuszczenie wątroby stwierdzono odpowiednio u 38%, 29% i 24% badanych. Picie alkoholu przez 1-3 dni tygodniowo w ilości mniejszej niż 20 g wiązało się z rzadkim występowaniem stłuszczenia wątroby. W ogólnej analizie częstość picia alkoholu wykazywała odwrotną korelację ze stłuszczeniem wątroby (OR 0,54). Wyniki tego badania wskazują, że umiarkowane picie alkoholu ma ochronny wpływ na rozwój NAFLD.

W krajach rozwiniętych NAFLD występuje u 20-30% populacji. W tym samych krajach rak jelita grubego jest pierwszym lub drugim pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym. Raka jelita grubego i NAFLD łączą wspólne czynniki ryzyka, którymi są otyłość i cukrzyca. Istnieje więc podejrzenie, że częstość występowania raka jelita grubego w populacji osób z NAFLD może być większa niż w populacji ogólnej. W badaniu przekrojowym badacze z Hongkongu poddali kolonoskopowym badaniom przesiewowym 199 osób z NAFLD oraz 181 ze zdrową wątrobą.10 Badani w wieku 40-70 lat wywodzili się z populacji pozaszpitalnej lub byli pacjentami szpitala uniwersyteckiego. W pierwszej grupie NAFLD potwierdzano metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego, a w drugiej - za pomocą biopsji wątroby. W porównaniu z osobami ze zdrową wątrobą u chorych z NAFLD stwierdzono zwiększoną częstość występowania polipów gruczołowych (34,7% vs 21,5%; p = 0,043) oraz zaawansowanych nowotworów (18,6% vs 5,5%; p = 0,002) jelita grubego, które definiowano jako raki bądź gruczolaki o budowie kosmkowej i/lub z dysplazją dużego stopnia. Większość zmian u chorych z NAFLD występowała w prawej połowie okrężnicy. Predyspozycja nowotworowa była ograniczona do chorych z histopatologicznie rozpoznanym NASH, natomiast u osób z prostym stłuszczeniem wątroby nie stwierdzono zwiększonej predyspozycji do rozwoju zmian nowotworowych. Autorzy wskazują na potrzebę zaliczenia chorych z NASH do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju raka jelita grubego, a co za tym idzie - stworzenia dla nich odpowiedniego programu badań przesiewowych.

Zakażenie HBV

U około 40% pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) dochodzi do rozwoju marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma - HCC). Celem leczenia jest całkowite i długotrwałe zahamowanie replikacji HBV, prowadzące do zniknięcia jego DNA z krwi. Supresja aktywności replikacyjnej wirusa osiągana za pomocą analogów nukleozydowych/nukleotydowych wiąże się z poprawą obrazu histopatologicznego wątroby, lecz pojawienie się opornych szczepów wirusa niweczy te korzyści.
W trakcie leczenia lamiwudyną selekcja szczepów opornych wirusa jest zjawiskiem powszechnym, pojawiającym się po 5 latach u 70% chorych. Lekooporność może doprowadzić do zjawiska "przełamania", któremu towarzyszy zaostrzenie choroby z ewentualną dekompensacją funkcji tego narządu i zgonem w okresie marskości. Aktualną praktyką u pacjentów z opornością na lamiwudynę jest stosowanie adefowiru lub entekawiru. Entekawir jest niezwykle skutecznym lekiem przeciwwirusowym, jeśli jest zastosowany w terapii "pierwszego rzutu", natomiast w przypadku chorych z wielolekową krzyżową opornością jego skuteczność nie jest znana. Badacze koreańscy ocenili skuteczność entekawiru (1 mg/d) u 33 chorych z zapaleniem wątroby typu B, u których wcześniejsza terapia sekwencyjna lamiwudyną i adefowirem była nieskuteczna.11 Po 96 tygodniach stosowania entekawiru normalizację aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i niewykrywalność DNA HBV we krwi osiągnięto odpowiednio u 77,8% i 16,7% chorych. Zjawisko "przełamania" wystąpiło po 48 tygodniach u 21,2% i aż u 78,9% chorych po 96 tygodniach leczenia. Jedynym predyktorem dobrej odpowiedzi na entekawir był niski poziom DNA HBV w chwili rozpoczęcia terapii. Wyniki tego badania wskazują, że utrata wrażliwości wirusa wobec lamiwudyny i adefowiru oznacza również w dłuższej perspektywie czasowej małą skuteczność entekawiru. Badacze uważają jednak, że w przypadku normalizacji aktywności ALT w surowicy i spadku wiremii do <4 log kopii/ml w 48. tygodniu terapii powinno się kontynuować podawanie entekawiru.

Tenofowir DF (TDF) jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Na kongresie American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) podsumowano wyniki 5-letniego stosowania TDF u 345 chorych zakażonych HBV, w tym 96 z marskością wątroby.12 U 96% pacjentów wykazano poprawę lub brak postępu zmian w obrazie histopatologicznym wątroby po 5 latach stosowania TDF. U 87% leczonych wystąpiło zmniejszenie aktywności zmian martwiczo-zapalnych, natomiast odsetek rozpoznanych marskości zmniejszył się z 28% do 8%. Poprawa histopatologiczna była wynikiem skutecznej supresji wirusa przez TDF, po leczeniu DNA HBV był bowiem wykrywalny zaledwie u 2% badanych. Podczas terapii TDF nie wykazano selekcji szczepów opornych wirusa. Mniej niż 1,5% chorych przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych.

Zakażenie HCV

W badaniu przekrojowym przeprowadzonym w 2009 roku przez Polską Grupę Ekspertów HCV i firmę Roche wśród 18 233 pacjentów z ponad 50 ośrodków medycznych częstość występowania przeciwciał anty-HCV wynosiła 1,9%. Oznacza to, że ponad 700 000 mieszkańców Polski może być zakażonych HCV. W zakończonym w 2011 roku narodowym programie badawczym PolSenior częstość występowania przeciwciał anty-HCV wśród losowo wybranych 4410 mieszkańców Polski w wieku >55 lat wynosiła 2,83%, a >65 lat - 2,93%.13 Tylko 11,3% tych osób było świadomych zakażenia. Badanie wskazuje na częste występowanie zakażenia HCV w populacji osób starszych i konieczność prowadzenia w tej populacji badań przesiewowych ukierunkowanych na obecność anty-HCV.
Jedną z podstawowych przyczyn epidemii zakażeń HCV jest brak szczepionki przeciwko temu wirusowi. Badacze brytyjscy i włoscy opracowali szczepionkę, która generuje odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciw konserwatywnym regionom wnętrza wirusa, podczas gdy białka jego otoczki podlegają ciągłym zmianom strukturalnym.14 Szczepionka zastosowana u 41 ochotników była bezpieczna i indukowała aktywność przeciwwirusową limfocytów T, które pełniły funkcję ochronną przez co najmniej rok. Długoterminowa skuteczność szczepionki wymaga dalszych badań.
W poprzednich badaniach epidemiologicznych regularne picie kawy miało korzystny wpływ na progresję włóknienia i ryzyko rozwoju raka HCC u chorych zakażonych HCV. Obecnie oceniono wpływ spożywania kawy na skuteczność ponownej terapii przeciwwirusowej z zastosowaniem interferonu (IFN) i rybawiryny.15 Picie więcej niż 3 filiżanek kawy dziennie było niezależnym predyktorem dobrej odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe. Iloraz szans osiągnięcia pozytywnych odpowiedzi wirusowych w 12 tygodniu leczenia wynosił 2,0, pod koniec leczenia 2,4, oraz 1,8 dla trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Korzystne mechanizmy działania kofeiny pozostają nadal niewyjaśnione. Najbliższe lata zapowiadają nową erę w leczeniu zakażenia HCV.16 W 2011 roku zrejestrowano w Unii Europejskiej dwa inhibitory proteaz pierwszej generacji (boceprewir i telaprewir), które w terapii trójlekowej u chorych z genotypem 1 HCV leczonych po raz pierwszy zwiększają odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej (sustained viral response - SVR) do około 70% i pozwalają na skrócenie o około połowę całkowitego czasu leczenia. Ceną osiągnięcia korzyści terapeutycznych jest wzrost kosztów leczenia, trudniejsza logistyka prowadzenia terapii i zwiększenie liczby potencjalnych objawów niepożądanych. Znaczenie nowych leków w terapii osób, które nie odpowiedziały na leczenie standardowe, jest tematem aktualnych badań.

U wielu chorych zakażonych wirusem HCV terapia dwulekowa (interferon + rybawiryna) nie jest skuteczna, czyli nie pozwala na osiągnięcie SVR. Według wstępnych doniesień pochodzących z badania PROVIDE 44-tygodniowa terapia trójlekowa złożona z IFN-α2a (peginterferon), rybawiryny i boceprewiru, poprzedzona 4-tygodniowym leczeniem indukcyjnym (peginterferon + rybawiryna), pozwoliła na osiągnięcie SVR u 38% spośród 168 pacjentów, u których uprzednio zastosowana standardowa terapia dwulekowa była nieskuteczna.17 Korzystny wpływ na wyniki terapii trójlekowej miały: wiek <50 lat, prawidłowa aktywność ALT przed leczeniem oraz spadek stężenia RNA HCV w surowicy po 4 tygodniach leczenia o wartość przynajmniej jednego logarytmu dziesiętnego. U pacjentów spełniających przynajmniej jeden z tych warunków odsetek SVR wynosił 50%. Autorzy wyrażają opinię, że niewystąpienie zaniku wiremii w trakcie standardowej terapii ("null responders") nie zmienia kategorii tych chorych na "trudnych do wyleczenia", mimo zastosowania leków nowej generacji. Wyniki badania mogłyby być jeszcze gorsze, gdyby w badaniu PROVIDE uczestniczyli chorzy z marskością wątroby.

IFN jest podstawowym składnikiem terapii przeciwwirusowej, jednak ze względu na liczne przeciwwskazania i objawy niepożądane możliwość leczenia u wielu chorych jest ograniczona. W ostatnim czasie dużym zainteresowaniem cieszą się próby terapii bez udziału IFN. Preparat PSI-7977 jest pirymidynowym analogiem nukleotydowym hamującym polimerazę HCV, który wykazuje właściwości przeciwwirusowe wobec wszystkich genotypów wirusa. Lek ten jest łatwo akceptowany przez chorych, bowiem jest stosowany w formie doustnej jeden raz dziennie. Stwierdzono, że u 40 wcześniej nieleczonych chorych zakażonych genotypem 2 lub 3 HCV wstępne (po 4 tygodniach) wyniki leczenia nie zależały od tego, czy otrzymywali tylko PSI-7977 i rybawirynę, czy dodatkowo pegylowany IFN-α2a.18 W badaniu PROTON z randomizacją i zastosowaniem placebo oceniano wpływ PSI-7977 dodanego do standardowej terapii IFN i rybawiryną u 121 pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV.19 W grupie otrzymującej PSI-7977 odpowiedź wirusologiczną po 4 i 24 tygodniach leczenia uzyskano odpowiednio u 98% i 91% chorych, a w grupie placebo - u 19% i 50% chorych. Godny uwagi jest fakt, że u wszystkich chorych z rokowniczo niekorzystnym polimorfizmem T/T interleukiny 28B wskaźniki RVR i SVR osiągnęło 100% pacjentów. Następną ważną obserwacją jest to, że PSI-7977 skrócił o połowę czas trwania terapii przeciwwirusowej.

W ostatnim czasie podejmuje się próby terapii wielolekowej z udziałem nowych leków biologicznych. Takie badania eksperymentalne przeprowadzono u chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie standardowe, tzn. nie wystąpił u nich spadek wiremii >2 log po 12 tygodniach leczenia. W niedawno opublikowanym badaniu u 10 chorych z genotypem 1 HCV, u których leczenie standardowe było nieskuteczne, zastosowano 24-tygodniową terapię, dodając do IFN i rybawiryny nowe leki, tj. asunaprewir (inhibitor proteazy NS3) oraz daklataswir (inhibitor NS5A).20 W wyniku tej czterolekowej terapii obserwowano klirens wirusa z krwi u wszystkich badanych po 12 tygodniach oraz u 9 badanych po 24 i 48 tygodniach od wstrzymania leczenia. U 11 chorych o podobnym profilu klinicznym zastosowano wyłącznie asunaprewir i daclataswir, uzyskując SVR u 4 z nich (36%). Działania niepożądane nowych leków dotyczące biegunek, uczucia zmęczenia i bólów głowy występowały z częstością 45-75%, jednak z ich powodu nie przerwano leczenia u żadnego z 21 chorych biorących udział w badaniu. Autorzy wskazują na możliwość uzyskania SVR w wyniku 24-tygodniowej terapii bez udziału IFN.

Nieinwazyjna ocena włóknienia wątroby

W ostatnich latach dynamicznie rozwijają się metody nieinwazyjnej oceny włóknienia wątroby. W tym celu powstały liczne testy laboratoryjne, które są szybko komercjalizowane i chronione prawami patentowymi. Niestety niewiele z nich zostało rygorystycznie przebadanych w niezależnych ośrodkach pod kątem ich powtarzalności, uniwersalności oceny w etiologicznie różnych chorobach wątroby, korelacji z masą tkanki łącznej w wątrobie oraz potencjalnego wpływu na wyniki leczenia. Ponadto nie wiadomo, w jakim stopniu wyniki tych testów przewidują czas przeżycia pacjentów.21 Atrakcyjność nieinwazyjnych testów jest pochodną małej popularności biopsji wątroby, wynikającej z inwazyjności tego badania, konieczności przestrzegania wskazań do jego wykonania, błędu wynikającego z małej próbki oraz subiektywnej oceny histopatologa.

Na kongresie European Association for the Study of the Liver (EASL) w Berlinie przedstawiono test CirrhoMeter, przeznaczony do wykrywania zaawansowanego włóknienia wątroby i marskości (stopień włóknienia 3 i 4 wg Scheuera).22 Test ocenia prawdopodobieństwo marskości w ciągłej skali 0-1. W badaniu 1710 chorych zakażonych HCV za pomocą testu CirrhoMeter rozpoznano marskość u 85% chorych z histopatologicznymi cechami tej choroby. Test CirrhoMeter wykazał się lepszą zdolnością rozpoznawania marskości niż 5 laboratoryjnych testów oceniających włóknienie wątroby.

Nadciśnienie wrotne

Czynnikami ryzyka krwawienia z żylaków przełyku są: duże ciśnienie wrotne, zaawansowana marskość wątroby, duży rozmiar żylaków oraz obecność czerwonych znamion na ich powierzchni. Odruch z baroreceptorów (reakcja Valsalvy) związany z takimi czynnościami jak parcie na stolec, wymioty lub kaszel może zwiększać ciśnienie w żylakach przełyku. Autorzy tajwańscy badali wpływ reakcji Valsalvy oraz spożywania alkoholu i przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych na ryzyko wystąpienia krwotoku z żylaków przełyku.23 W tym celu przeanalizowano 2 grupy pacjentów z marskością wątroby i żylakami przełyku średniej wielkości, dzieląc ich na tych, którzy dotychczas nie krwawili, i na tych, którzy przebyli jedno krwawienie z żylaków. Pytania zawarte w kwestionariuszu dotyczyły okresu 1 tygodnia przed krwawieniem. W grupie chorych z krwawieniami stwierdzono znamiennie częstsze występowanie zaparcia i wymiotów oraz spożywanie alkoholu. W wieloczynnikowej analizie stanowiły one niezależne czynniki ryzyka pierwszego krwotoku.

Samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (spontaneous bacterial peritonitis - SBP) jest częstym i niebezpiecznym dla życia powikłaniem wodobrzusza. U większości chorych rozpoznanie SBP wymaga wykonania paracentezy z oceną liczby granulocytów obojętnochłonnych. Badanie to nie identyfikuje jednak szczepu bakteryjnego odpowiedzialnego za SBP i skazuje pacjenta na antybiotykoterapię empiryczną. Ujemne wyniki posiewów płynu pomimo występowania SBP wynikają z małej gęstości bakterii w płynie oraz z ich degradacji przez fagocyty obecne na otrzewnej i w płynie puchlinowym.

W Japonii opracowano test oparty na hybrydyzacji in situ, który wykrywa we krwi chorych z posocznicą sfagocytowany bakteryjny DNA. Enomoto i wsp.24 wykorzystali zmodyfikowaną metodę rozpoznawania DNA 59 szczepów bakteryjnych do badaniu płynu puchlinowego u chorych z SBP. Bakteryjny DNA zidentyfikowano u 10 spośród 11 chorych z SBP i u żadnego z 40 chorych bez SBP. Zdaniem autorów mamy do dyspozycji szybki i wysoce czuły test wykrywający obecność bakterii w leukocytach płynu puchlinowego.

Propranolol ma ugruntowaną pozycję leku pierwszego wyboru w pierwotnej prolifaktyce krwawienia z żylaków przełyku, dzięki zdolności do obniżania ciśnienia wrotnego. Istnieją też badania wskazujące, że propranol zmniejsza ryzyko rozwoju SBP. Mechanizmy tego działania nie są jasne, mogą bowiem wynikać zarówno z redukcji ciśnienia wrotnego, jak i z poprawy wydolności procesów chemotaksji granulocytów obojętnochłonnych do jamy otrzewnej. Odruchowy wzrost objętości wyrzutowej serca zapobiega tzw. zespołowi poupustowemu, a stosowanie propranololu może upośledzać tę reakcję sercową. Hamując reakcję adaptacyjną serca propranolol może sprzyjać hiponatremii i niewydolności nerek (zespół poupustowy). W tym samym ośrodku francuskim, w którym w latach 70. ubiegłego wieku zrodziła się idea zastosowania propranololu, przeprowadzono obecnie badanie oceniające częstość występowanie zespołu poupustowego u 10 chorych z wodobrzuszem opornym na leczenie diuretykami, w czasie stosowania propranololu i po jego odstawieniu.25

Warunkiem stopniowego odstawienia propranololu była całkowita endoskopowa eradykacja żylaków przełyku. Zespół poupustowy definiowano jako wzrost stężenia aldosteronu w surowicy o co najmniej 50% po 7 dniach od wykonania paracentezy o dużej objętości, z jednoczesnym wlewem albumin. Podczas stosowania propranololu zespół poupustowy wystąpił u 8 chorych, a bezpośrednio po paracentezie obserwowano spadek ciśnienia krwi bez jednoczesnej zmiany częstostotliwości rytmu serca. Po odstawieniu propranololu zespół poustowy rozpoznano tylko u jednego chorego. W tej grupie paracenteza również powodowała spadek układowego ciśnienia tętniczego krwi, jednak towarzyszyło mu przyspieszenie akcji serca. Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszą pracą francuską, wskazującą na zwiększoną śmiertelność wśród pacjentów z opornym woodbrzuszem, przyjmujących leki nieselektywnie blokujące receptor β-adrenergiczny.

U 20-25% pacjentów ze schyłkową marskością wątroby występuje zakrzepica żyły wrotnej. Powikłanie to ma niekorzystny wpływ na metabolizm i ukrwienie wątroby, zwiększa ryzyko krwawienia z żylaków przełyku oraz odpowiada za utratę odpowiedzi na leki moczopędne. Ponadto zakrzepica żyły wrotnej utrudnia wykonanie przeszczepienia wątroby. We włoskim badaniu z randomizacją i użyciem placebo dowiedziono, że stosowanie enoksaparyny (s.c. 4000 IU/d) przez rok istotnie zmniejsza częstość występowania zakrzepicy żyły wrotnej wraz z objawami przypisywanymi temu powikłaniu.26 Warunkiem włączenia do badania było niewystępowanie wodobrzusza (średnia punktacja MELD wynosiła 16). Drożność żyły wrotnej sprawdzano ultrasonograficznie co 3 miesiące oraz za pomocą TK co 6 miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia obserwowano 6 przypadków zakrzepicy żyły wrotnej w grupie placebo (36 badanych) i żadnego takiego przypadku w grupie leczonej enoksaparyną (44 badanych). W tej drugiej grupie po 2 latach obserwowano znamiennie mniej przypadków dekompensacji marskości wątroby. Autorzy nie obserwowali zwiększonej częstości krwawień u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwkrzepliwe.

Alkoholowa choroba wątroby

Alkoholowe zapalenie wątroby (alcohol steatohepatitis - ASH) o ciężkim przebiegu rozpoznaje się u chorych z szybko postępującą niewydolnością wątroby, której objawami są żółtaczka, wodobrzusze i skaza krwotoczna. Dużą wagę przywiązuje się do występowania objawów zespołu układowej odpowiedzi zapalenia (systemic inflammatory response syndrome - SIRS), w tym leukocytozy, podwyższonej temperatury ciała i zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Mimo że odróżnienie marskości alkoholowej wątroby powikłanej zakażeniem bakteryjnym od ASH nie jest łatwe na podstawie obrazu klinicznego, dotychczas nie przywiązywano dużego znaczenia diagnostycznego do biopsji wątroby. Badanie angielskich i australijskich naukowców wskazuje na istotne znaczenie wykonanej wcześnie (w ciągu pierwszych 7 dni hospitalizacji) biopsji wątroby.27 Biopsję wykonano u 68 chorych, w większości przypadków (ze względu na zaburzenia krzepnięcia) na drodze transjugularnej. Histopatologiczne kryteria ASH wystąpiły tylko u połowy spośród 36 pacjentów, u których rozpoznano tę chorobę na podstawie obecności objawów SIRS. Ponadto u 41% chorych bez SIRS, u których nie podejrzewano ASH, w badaniu histologicznym stwierdzono cechy tej choroby. Podczas klinicznego nadzoru do 28. dnia hospitalizacji zmarło 19 chorych, a głównymi przyczynami zgonu była sepsa i postępująca niewydolność wątroby. Właściwe rozpoznanie ma decydujące znaczenie dla losów chorego, GKS (leczenie z wyboru w ciężkiej postaci ASH) są bowiem przeciwwskazane u chorych z zakażeniem bakteryjnym. Wykonanie biopsji wątroby pozwala na stratyfikację chorych na "prawdziwe" ASH leczone GKS lub pentoksyfiliną oraz na "rzekome" ASH, które wymaga innego leczenia, głównie antybiotykami.

Około 40% chorych z ASH nie odpowiada na GKS. Śmiertelność 6-miesięczna w tej grupie wynosi około 70%, a zdecydowana większość zgonów występuje do 2 miesięcy od momentu stwierdzenia nieskuteczności GKS. Jasno wynika z tego, że ci chorzy nie są w stanie spełnić wymogu 6-miesięcznej abstynencji (standardowe zalecenie przed transplantacją wątroby). Badacze z Lille (Francja) udowodnili, że wczesna transplantacja wątroby u chorych z ASH o ciężkim przebiegu poprawia 3-krotnie szanse ich przeżycia w porównaniu z leczeniem farmakologicznym.28 Kryteriami kwalifikującymi do transplantacji wątroby były: brak odpowiedzi na GKS, pierwszy epizod ASH, brak chorób współistniejących, wsparcie rodziny oraz pozytywna opinia psychologa. Średnia wartość MELD wynosiła 34, a więc była bliska maksymalnej punktacji wynoszącej 40. Sześciomiesięczny wskaźnik przeżycia dla 26 pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosił 77%, w porównaniu z 23% u 69 pacjentów o podobnym profilu klinicznym, ale leczonych zachowawczo. Po 2 latach przeżywalność w grupie z przeszczepami wynosiła 71%. Tylko 3 (12%) spośród 26 osób wróciły do nałogu alkoholowego po transplantacji wątroby. Badanie budzi wątpliwości moralne, implementacja takiej praktyki oznaczałaby bowiem zmniejszenie dostępu do przeszczepu dla chorych ze schyłkową marskością wątroby o etiologii niealkoholowej. Autorzy wskazują jednak, że chorzy po samobójczym przedawkowaniu paracetamolu lub narkomani zakażeni HBV nie mają problemu z uzyskaniem dostępu do przeszczepu.

Ostra niewydolność wątroby

U chorych z ostrą niewydolnością wątroby (ONW) istnieje potrzeba wczesnego prognozowania szans na przeżycie tej choroby bez przeszczepienia wątroby. Od wielu lat do tego celu wykorzystuje się kryteria King's College, które są wieloczynnikową skalą punktową, mającą jednak zbyt małą czułość w przewidywaniu zgonu. Japońscy badacze oceniali przydatność 3 parametrów biochemicznych, tj. ferrytyny, oksygenazy hemowej oraz wątrobowego czynnika wzrostowego (hepatic growth factor - HGF).29 Dwa pierwsze parametry charakteryzują martwicę komórkową i stan pobudzenia makrofagów, a trzeci - aktywność regeneracyjną wątroby. Wśród 114 badanych z ostrym uszkodzeniem wątroby 11 spełniało kryteria ONW; 3 przeżyło, 7 zmarło, a u 1 wykonano przeszczepienie wątroby. Najlepszą zdolnością przewidywania zgonu cechował się iloraz stężenia ferrytyny i aktywności ALT (F/A) z wartością odcięcia na poziomie 3,12 (czułość 87,5%, swoistość 81,2%). Iloraz F/A wydaje się szybkim i prostym testem prognozowania przebiegu ONW, jednak jego przydatność kliniczna wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach.
Paracetamol jest dobrze znanym lekiem hepatotoksycznym, który w krajach zachodniej Europy i w Stanach Zjednoczonych odpowiada za około połowę przypadków ONW. Ustalając przyczynę ONW, zwraca się uwagę na jednorazową, dużą dawkę tego leku, a nie na możliwość kumulacji mniejszych dawek. Badacze z ośrodka transplantologicznego w Edynburgu przeanalizowali historie 663 pacjentów hospitalizowanych w ciągu 16 lat z powodu ostrego uszkodzenia wątroby spowodowanego paracetamolem.30 Większość chorych (73,6%) zażyła lek w pojedynczej dawce >4 g, lecz pozostali (24,3%) przyjęli tę ilość leku w >2 dawkach w okresie >8 h. W tej ostatniej grupie stwierdzono większe ryzyko pojawienia się encefalopatii, niewydolności nerek (wymagającej terapii nerkozastępczej) i niewydolności oddechowej (wymagającej oddechu wspomaganego) oraz większą śmiertelność. Wśród pacjentów stosujących paracetamol w kilku dawkach podzielonych należy się spodziewać mniej samobójców, a więcej osób stosujących lek z powodu dolegliwości bólowych lub łącznie z alkoholem. Badanie to uświadamia potrzebę wnikliwych wywiadów, gdyż pacjent może być pozbawiony leczenia N-acetylocysteiną, jeśli lekarz zadowoli się informacją o ostatniej dawce paracetamolu.

Rak wątrobowokomórkowy

Ostatnie badania ujawniają nowe czynniki ryzyka rozwoju HCC. W europejskim studium EPIC obejmującym 500 000 osób wykryto HCC u 80 mężczyzn i 35 kobiet. Czynnikami ryzyka tego nowotworu były: zakażenie HBV (OR 9,1) i HCV (OR 13,36), otyłość (OR u mężczyzn 3,66, u kobiet 2,13), duże spożycie alkoholu (OR 1,77) oraz palenie papierosów aktualnie lub w przeszłości (OR 4,56 i 1,98).31 Występowanie co najmniej jednego z tych 5 czynników ryzyka odpowiadało za . ryzyka rozwoju HCC, natomiast za około połowę przypadków HCC (52,6%) odpowiadał jeden z trzech niewirusowych czynników ryzyka. Nowością tej pracy jest odkrycie potencjalnej roli palenia papierosów i picia nadmiernych ilości alkoholu w patogenezie HCC; już wcześniej było wiadomo, że rozwojowi HCC mogą sprzyjać otyłość i NAFLD. W sumie po wykluczeniu z analizy pacjentów z zakażeniami wirusowymi 32,2% przypadków HCC można było odnieść do czynnego palenia papierosów.

Przeszczepianie wątroby

W 2011 roku FDA (Food and Drug Administration) zarejestrował nowy lek immunosupresyjny - belatacept, który jest selektywnym inhibitorem sygnału kostymulacyjnego limfocytów T.32 Dotychczas lek ten był badany głównie u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jego profil bezpieczeństwa wydaje się dobry; jest on pozbawiony niekorzystnych konsekwencji metabolicznych i sercowo-naczyniowych, którymi obciążony jest takrolimus. Jednakże stosowany w dużych dawkach u chorych po przeszczepieniu wątroby zwiększał ryzyko wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. W związku z tym FDA dopuścił lek do stosowania po transplantacji wątroby pod warunkiem przeprowadzenia badań w kierunku zakażenia wirusem Epsteina i Barr zarówno u dawcy, jak i u biorcy.

Marskość na podłożu zakażenia HCV jest najczęstszym powodem przeszczepienia wątroby. Niestety u wszystkich osób dochodzi do reinfekcji przeszczepionej wątroby. Zapalenie wątroby typu C po transplantacji często przebiega z większą aktywnością zapalno-martwiczą niż u osób bez leczenia immunosupresyjnego i niekiedy może doprowadzić do marskości wątroby w ciągu kilkunastu miesięcy. U każdego chorego należy rozważyć terapię przeciwwirusową przed transplantacją wątroby, jednak zła tolerancja leków oraz ich mała skuteczność w niewyrównanej marskości wątroby są częstą przyczyną niepodejmowania tej terapii. Guillouche i Féray33 są autorami wartościowego artykułu przeglądowego o wynikach leczenia reinfekcji HCV po transplantacji wątroby. Terapię pegylowanym IFN i rybawiryną można zastosować bezpośrednio po transplantacji wątroby, kiedy wiremia jest jeszcze słaba lub w późniejszym okresie histopatologicznie potwierdzonego zapalenia wątroby. W tym drugim przypadku odsetek SVR wynosi około 30%. Małe badania z zastosowaniem poliklonalnych przeciwciał anty-HCV przyniosły niezadowalające wyniki. Przyszłość terapii infekcji HCV po transplantacji wątroby wiąże się z preparatami blokującymi wnikanie wirusa do hepatocytów.