Jakie są czynniki ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego opornego

Schorzenia i wady układ krążenia, układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, choroby tętnic i żył
admin. med.

Jakie są czynniki ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego opornego

Post autor: admin. med. »

Predyktory rozwoju nadciśnienia tętniczego opornego u chorych z nadciśnieniem tętniczym i ze współistniejącymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej w badaniu ASCOT
Omówienie artykułu: Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT): a risk score to identify those at high-risk
A.K. Gupta, E.G. Nasothimiou, C.L. Chang i wsp.
Journal of Hypertension, 2011; 29: 2004-2013
Data utworzenia: 26.01.2012
Ostatnia modyfikacja: 26.01.2012
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2012/01


Dodatkowe informacje: B. Dahlöf, P.S. Sever, N.R. Poulter i wsp.: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet, 2005; 366: 895-906

Opracowali: dr med. Małgorzata Kołcz, dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc
Konsultował: prof. dr hab. med. Piotr Podolec, Klinika Chorób Serca i Naczyń Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II

Skróty: ALT - aminotransferaza alaninowa, ASCOT - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial, ASA - kwas acetylosalicylowy, BMI - wskaźnik masy ciała, CI - przedział ufności, HR - hazard względny, NTO - nadciśnienie tętnicze oporne, RCT - badanie z randomizacją, TG - triglicerydy

Wprowadzenie

Nadciśnienie tętnicze oporne rozpoznaje się, jeżeli nie udaje się utrzymać docelowych wartości ciśnienia tętniczego pomimo stosowania 3 leków hipotensyjnych z różnych grup (w tym diuretyku). Na podstawie badań klinicznych i obserwacyjnych szacuje się, że NTO może występować u 20-30% wszystkich chorych z nadciśnieniem tętniczym. U chorych z NTO stwierdza się większe ryzyko sercowo-naczyniowe. Poznanie czynników ryzyka rozwoju NTO mogłoby się przyczynić do lepszego poznania mechanizmu jego rozwoju i skuteczniejszego leczenia. W badaniu ASCOT-BPLA, którego główne wyniki zostały opublikowane w 2005 r. (p. także Med. Prakt. 11-12/2005, s. 188), wykazano, że u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej leczenie oparte na amlodypinie z peryndoprylem dodawanym w razie potrzeby, w porównaniu z leczeniem opartym na atenololu z diuretykiem tiazydowym (bendroflumetiazydem) dodawanym w razie potrzeby, skuteczniej obniżało ciśnienie tętnicze i zapobiegało incydentom sercowo-naczyniowym.


Pytanie kliniczne

Jakie są predyktory rozwoju NTO u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej wcześniej nieleczonych z powodu nadciśnienia tętniczego?

Metodyka

Badanie kohortowe wykonane w grupie chorych biorących udział w badaniu ASCOT-BPLA (RCT z próbą otwartą), analizę wstępną przeprowadzono na podstawie danych chorych wcześniej nieleczonych z powodu nadciśnienia tętniczego, analizę wtórną na podstawie danych całej badanej populacji.

Lokalizacja

686 praktyk lekarzy rodzinnych w krajach skandynawskich i 32 ośrodki w Irlandii i w Wielkiej Brytanii

Badani

Kryteria kwalifikujące do RCT: ciśnienie tętnicze >=160/100 mm Hg bez leczenia lub >=140/90 mm Hg u chorych stosujących leki hipotensyjne, wiek 40-79 lat oraz >=3 z następujących czynników ryzyka: przerost lewej komory serca (na podstawie EKG lub echokardiogramu), cechy przeciążenia lewej komory, patologiczne załamki Q, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zmiany ST-T świadczące o chorobie niedokrwiennej serca, cukrzyca typu 2, choroba tętnic obwodowych, udar niedokrwienny lub przemijający napad niedokrwienia mózgu w wywiadzie, płeć męska, wiek >=55 lat, mikroalbuminuria lub białkomocz, palenie tytoniu, stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w surowicy >=6, przedwczesna choroba wieńcowa w wywiadzie rodzinnym.
Kryteria wykluczające: m.in. przebyty zawał serca, leczenie z powodu dławicy piersiowej, incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatnich 3 miesięcy, stężenie TG na czczo >4,5 mmol/l, niewydolność serca, niekontrolowane zaburzenie rytmu serca.
Do celów analizy NTO definiowano jako: ciśnienie tętnicze >=140/90 mm Hg przy stosowaniu 3 leków hipotensyjnych z różnych grup w maksymalnych (lub maksymalnych tolerowanych) dawkach w niezmienionym schemacie przez >=1 miesiąc albo przyjmowanie >3 leków hipotensyjnych z różnych grup przez >=1 miesiąc w niezmienionym schemacie niezależnie od wartości ciśnienia tętniczego.

Opis metody

W badaniu ASCOT chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio:
- leczenie oparte na amlodypinie
- leczenie oparte na atenololu.

Jeśli nie uzyskano docelowych wartości ciśnienia tętniczego, dodawano drugi lek: w grupie amlodypiny - peryndopryl, a w grupie atenololu - bendroflumetiazyd, następnie w obu grupach doksazosynę, a potem kolejny lek hipotensyjny z innej grupy (p. Med. Prakt. 11-12/2005, s. 188).
Niezależnie 10 305 chorych przydzielono losowo do 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio: atorwastatynę (10 mg/d) albo placebo (wyniki tej części badania [ASCOT-LLA] - p. Med. Prakt. 6/2003, s. 135-140). W obecnej analizie grupę badaną stanowili chorzy, u których wystąpiło NTO, a grupę kontrolną - chorzy, u których NTO nie wystąpiło, niezależnie od tego do której grupy leczenia zostali losowo przydzieleni.

Wyniki

Do badania ASCOT zakwalifikowano 19 257 chorych: 9639 otrzymywało leczenie oparte na amlodypinie, a 9618 - leczenie oparte na atenololu. Grupę wcześniej nieleczonych z powodu nadciśnienia tętniczego stanowiło 3666 chorych. NTO stwierdzono: w okresie 5,3 roku obserwacji - u 34% chorych wcześniej nieleczonych (75,2/1000 osobolat); w okresie 4,8 roku obserwacji - u 48% chorych z całej populacji (129,7/1000 osobolat).
Wyjściową charakterystykę chorych wcześniej nieleczonych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka chorych z nadciśnieniem tętniczym wcześniej nieleczonych (n = 3666)a

wiek 62 lata
płeć męska 77%
rasa biała 99%
BMI 28 kg/m2
ciśnienie tętnicze 172/100 mm Hg
częstotliwość rytmu serca 75/min
cukrzyca 21%
aktualnie palący tytoń 29%
przerost lewej komory 24%
wiek ukończenia edukacji szkolnej
12-14 lat 31%
15-16 lat 31%
17-18 lat 15%
>=19 lat 23%
spożycie alkoholu w ciągu tygodnia
abstynencja 25%
małe 42%
umiarkowane 24%
duże 8%
stężenie sodu w surowicy 140 mmol/l
stężenie potasu w surowicy 4,2 mmol/l
aktywność ALT w surowicy 33 mg/dl
glikemia na czczo 6 mmol/l
stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy 6 mmol/l
stężenie HDL-C w surowicy 1,3 mmol/l
stężenie TG w surowicy 1,8 mmol/l
stężenie kreatyniny w surowicy 96 mmol/l
mikroalbuminuria 61%
wcześniejsze przyjmowanie leków hipolipemizujących 5,8%
wcześniejsze przyjmowanie ASA 9,7%
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup


Wśród chorych wcześniej nieleczonych, w grupie NTO w porównaniu z grupą kontrolną (bez NTO), stwierdzono:
- większy odsetek mężczyzn (81% vs 75%)
- większy BMI (29 kg/m2 vs 28 kg/m2)
- częstsze występowanie cukrzycy (31% vs 16%)
- częstsze występowanie mikroalbuminurii (64% vs 60%)
- wyższe ciśnienie tętnicze skurczowe (178 mm Hg vs 170 mm Hg) i rozkurczowe (101 mm Hg vs 99 mm Hg)
- częstsze występowanie przerostu lewej komory serca (27% vs 22%)
- krótszy czas edukacji szkolnej
- większe spożycie alkoholu
- większą glikemię na czczo (6,5 mmol/l vs 5,8 mmol/l)
- większą aktywność ALT w surowicy (35 mg/dl vs 32 mg/dl)
- większe stężenie TG w surowicy (1,8 mmol/l vs 1,7 mmol/l)
- większe stężenie kreatyniny w surowicy (97 mmol/l vs 96 mmol/l).
Podobne wyniki uzyskano w analizie całej populacji chorych.
Wśród chorych wcześniej nieleczonych stwierdzono znamienną korelację między rozwojem NTO a następującymi cechami (tab. 2):
zwiększenie ryzyka w związku z:
- wyjściowo wyższym ciśnieniem tętniczym skurczowym
- występowaniem cukrzycy
- większym BMI
- płcią męską
- większym spożyciem alkoholu
- przerostem lewej komory
- większą glikemią na czczo
- rasą inną niż biała
zmniejszenie ryzyka w związku z:
- dłuższym czasem edukacji szkolnej
- wcześniejszym przyjmowaniem ASA
- przydzieleniem do leczenia opartego na amlodypinie
- przydzieleniem do leczenia atorwastatyną.

Tabela 2. Predyktory rozwoju nadciśnienia tętniczego opornego u chorych z nowo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym (n = 3666)

Predyktor HR (95% CI)
wyjściowe skurczowe ciśnienie tętnicze (vs =<150 mm Hg)
151-160 mm Hg 1,24 (0,81-1,88)
161-170 mm Hg 1,5 (1,03-2,2)
171-180 mm Hg 2,15 (1,47-3,16)
>180 mm Hg 4,43 (3,04-6,45)
cukrzyca 1,69 (1,4-2,04)
BMI (na kg/m2) 1,04 (1,02-1,05)
płeć męska 1,56 (1,33-1,83)
spożycie alkoholu (na kategorię, w skali 4-stopnioweja) 1,14 (1,07-1,23)
przerost lewej komory 1,27 (1,11-1,46)
wiek ukończenia edukacji szkolnej (vs ukończenie edukacji w wieku 12-14 lat)
15-16 lat 0,83 (0,71-0,97)
17-18 lat 0,88 (0,72-1,06)
>=19 lat 0,8 (0,67-0,95)
glikemia na czczo 1,05 (1,01-1,09)
wcześniejsze przyjmowanie ASA 0,78 (0,62-0,98)
przydzielenie do leczenia opartego na amlodypinie (vs leczenie oparte na atenololu) 0,57 (0,5-0,64)
przydzielenie do leczenia atorwastatyną (vs placebo) 0,87 (0,76-1,0)
rasa (vs rasa biała)
czarna 0,92 (0,48-1,79)
żółta 1,51 (0,56-4,07)
inna 2,21 (1,04-4,69)
wiek (na każdy rok) 1,0 (0,99-1,01)
a kategorie spożycia alkoholu (spożycie w j./tydz., mężczyźni i kobiety): abstynencja, małe - 0,1-7 i 0,1-3,0, umiarkowane - 8-21 i 4-14, duże - >21 i >14


W dodatkowej analizie ryzyko rozwoju NTO zwiększało się wraz z wiekiem o 1% (1,0-1,02) na każdy rok (od 40. rż.).

Wnioski

W tym badaniu obserwacyjnym u chorych z nowo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym i współistniejącymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej zaobserwowano korelację między rozwojem NT O a większymi wyjściowymi wartościami skurczowego ciśnienia tętniczego, cukrzycą, większym BMI, płcią męską, większym spożyciem alkoholu, przerostem lewej komory i większą glikemią na czczo. Czynniki związane z mniejszym ryzykiem rozwoju NT O to dłuższy czas edukacji szkolnej, wcześniejsze przyjmowanie ASA oraz przydzielenie do leczenia amlodypiną/peryndoprylem i do leczenia atorwastatyną.

Podsumowanie badania

W tej analizie danych z badania ASCOT autorzy zadali pytanie, jakie są predyktory rozwoju NT O u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej wcześniej nieleczonych z powodu nadciśnienia tętniczego. W badaniu ASCOT-BPLA wzięło udział 19 257 chorych, w tym 3666 wcześniej nieleczonych, u których porównano leczenie oparte na amlodypinie i peryndoprylu z leczeniem opartym na atenololu i diuretyku tiazydowym (bendroflumetiazydzie). NT O wystąpiło u 34% chorych z grupy wcześniej nieleczonych w okresie 5,3 roku obserwacji i u 48% całej populacji w okresie 4,8 roku obserwacji. Analizę wstępną przeprowadzono na podstawie danych chorych wcześniej nieleczonych. W grupie pacjentów, u których stwierdzono NT O, w porównaniu z grupą pacjentów, u których NT O nie wystąpiło, stwierdzono: wyjściowo większe skurczowe ciśnienie tętnicze (HR 1,5 dla ciśnienia 161-170 mm Hg; HR 2,15 dla ciśnienia 171-180 mm Hg; HR 4,43 dla ciśnienia >180 mm Hg), występowanie cukrzycy (HR 1,69), większy BMI (HR 1,04 na każdy kg/m2), większy odsetek mężczyzn (HR 1,56), większe spożycie alkoholu (na 1 kategorię spożycia HR 1,14), przerost lewej komory (HR 1,27), większą glikemię na czczo (HR 1,05 na mmol/l), większy odsetek osób rasy innej niż biała (HR 2,21), krótszy czas edukacji szkolnej (HR 0,8 dla wieku >19 lat w chwili ukończenia edukacji) i rzadsze przyjmowanie ASA (HR dla wcześniejszego przyjmowania ASA 0,78) oraz mniejszy odsetek osób przydzielonych losowo do leczenia opartego na amlodypinie (HR 0,57) i do leczenia atorwastatyną (HR 0,87).
KOMENTARZ
Kolejny dowód na skuteczność terapii skojarzonej blokerem kanału wapniowego i inhibitorem konwertazy angiotensyny

prof. dr hab. med. Piotr Podolec, dr med. Grzegorz Kopeć
Klinika Chorób Serca i Naczyń Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II

Wprowadzenie

Nadciśnienie tętnicze oporne (NTO) w praktyce klinicznej stanowi wskazówkę do poszukiwania przyczyn nadciśnienia wtórnego, a dla naukowców jest wyzwaniem do badań nad nowymi możliwościami leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego (tu warto wspomnieć nowe metody, takie jak przezskórna denerwacja nerek czy elektryczna aktywacja baroreceptorów szyjnych) - tym bardziej uzasadnionych, gdy się weźmie pod uwagę duże rozpowszechnienie NTO, sięgające 10-30% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (dane z badań klinicznych).

Pierwszym etapem diagnostyki NTO powinno być wykluczenie tzw. pozornego NTO, wynikającego z:
1) nieprzestrzegania przez chorego zaleceń lekarza (nieprawidłowego stylu życia, nieregularnego przyjmowania leków) lub niestosowania się lekarza do wytycznych postępowania (np. pomijania diuretyku jako trzeciego leku hipotensyjnego, stosowania leków w niewłaściwych dawkach)
2) używania zbyt małego mankietu ciśnieniomierza, co zawyża wynik pomiaru; prawidłowo poduszka gumowa mankietu powinna obejmować co najmniej 80% obwodu ramienia oraz co najmniej 2/3 jego długości
3) nadciśnienia białego fartucha (konieczne automatyczne monitorowanie ciśnienia tętniczego lub pomiary domowe).
W kolejnym etapie należy poszukiwać przyczyn nadciśnienia wtórnego. Najczęściej są to: zwężenie tętnicy nerkowej, przewlekła choroba nerek, guz chromochłonny, aldosteronizm pierwotny, zespół bezdechu sennego i stosowanie substancji zwiększających ciśnienie tętnicze. Jeśli te przyczyny zostaną wykluczone, podstawową rolę odgrywają zmiany stylu życia oraz optymalne leczenie farmakologiczne.1
Wskazówek na ten temat dostarczają przedstawione w tym numerze "Medycyny Praktycznej" wyniki kolejnej analizy danych z badania ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), będącej jak dotąd największą i najbardziej wszechstronną analizą czynników ryzyka rozwoju NTO.2
Badanie ASCOT składało się z dwóch ramion: leczenia nadciśnienia tętniczego (ASCOT-BPLA) i leczenia hipercholesterolemii (ASCOT-LLA). Objęło dużą populację chorych na nadciśnienie tętnicze pierwotne (81% pacjentów było leczonych z tego powodu przed włączeniem do badania) i z umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym, bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W ramieniu leczenia nadciśnienia tętniczego pacjenci otrzymywali β-bloker (BB - atenolol 50-100 mg/d) albo bloker kanału wapniowego (BKW - amlodypinę 5-10 mg/d). Ze względu na nieosiągnięcie docelowych wartości ciśnienia tętniczego u większości pacjentów dołączono drugi lek: u leczonych BKW - inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI - peryndopryl 4-8 mg/d), a u leczonych BB - diuretyk tiazydowy (bendroflumetiazyd 1,25-2,5 mg/d z potasem - DTK). W razie nieskuteczności tych połączeń dodawano także inne leki hipotensyjne.3 Ostatecznie pod koniec badania mimo stosowania średnio 2,2 leku kontroli nadciśnienia tętniczego nie uzyskano u 40% pacjentów bez cukrzycy i u 68% chorych na cukrzycę. Ciśnienie tętnicze w grupie BKW+ACEI było niższe o 2,7/1,9 mm Hg niż w grupie BB+DTK. Badanie zakończono przed zaplanowanym terminem po 5,5 roku trwania z powodu większej o 11% śmiertelności w ramieniu BB+DTK, w porównaniu z grupą BKW+ACEI. Na korzyść połączenia BKW+ACEI przemawiało także zmniejszenie częstości zdarzeń wieńcowych (o 13%), udaru mózgu (o 23%), choroby tętnic obwodowych (o 35%), cukrzycy (o 30%) i niewydolności nerek (o 15%).

Czynniki ryzyka NTO
Najsilniejszymi czynnikami związanymi z rozwojem NTO były wyjściowa wartość skurczowego ciśnienia tętniczego oraz rodzaj stosowanego leczenia hipotensyjnego. Nadciśnienie oporne rozwijało się tym częściej, im wyjściowe ciśnienie skurczowe było wyższe. Stosowanie połączenia BKW+ACEI, w porównaniu z BB+DTK, wiązało się z rzadszym wystąpieniem NTO. W grupie BKW+ACEI stwierdzono NTO u 27% pacjentów, natomiast w grupie BB+DTK u 41%. Obserwację tą potwierdzono w grupach o różnym ryzyku wyjściowym.2
Innymi istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju NTO były: cukrzyca, płeć męska, zwiększony wskaźnik masy ciała (BMI), zwiększona glikemia na czczo, przerost lewej komory serca, zwiększone spożycie alkoholu oraz wcześniejsze stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Wśród czynników ochronnych poza terapią BKW+ACEI znalazły się także: przyjmowanie atorwastatyny (w porównaniu z placebo w ramieniu ASCOT-LLA), dłuższy okres edukacji oraz wcześniejsze przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego. Autorzy badania opracowali tablice ryzyka pozwalające przewidzieć rozwój NTO w ciągu 5 lat.

Plejotropowe działanie BKW+ACEI
Różnica ciśnienia tętniczego między grupą BKW+ACEI i grupą BB+DTK, choć istotna statystycznie, była mała z punktu widzenia klinicznego i - jak dowodzono w artykule opublikowanym w tym samym numerze "The Lancet"4 co wyniki ASCOT-BPLA - jedynie częściowo wyjaśniała różnice w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych między stosowanymi schematami leczenia. W tym samym artykule zwrócono też uwagę na inne możliwe czynniki warunkujące większą skuteczność kombinacji BKW+ACEI, wymieniając inne parametry oprócz ciśnienia tętniczego, którymi różniły się grupy leczone jedną lub drugą kombinacją leków. Leczenie BKW+ACEI w porównaniu z BB+DTK wiązało się z większą częstotliwością rytmu serca oraz ze względnie korzystnym wpływem na profil innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych: masę ciała oraz stężenia w surowicy triglicerydów, glukozy, kreatyniny, cholesterolu HDL i potasu. Szczególną uwagę badaczy ASCOT zwróciły wyższe wartości spoczynkowej częstotliwości rytmu serca u pacjentów otrzymujących BKW+ACEI, w porównaniu z leczonymi BB+DTK, gdyż - jak wykazano w wielu badaniach, w tym w populacjach z nadciśnieniem tętniczym - im większa spoczynkowa częstotliwość rytmu serca, tym większe jest ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.5,6 Stało się to podstawą analizy danych badania ASCOT7 opublikowanej w 2009 roku, z której wynika, że korzyści ze stosowania BKW+ACEI były takie same bez względu na spoczynkową częstotliwość rytmu serca. W związku z tym autorzy badania wnioskowali, że nie ma podstaw, aby wybierać β-bloker jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ze zwiększoną spoczynkową częstotliwością rytmu serca, o ile nie są to chorzy z niewydolnością serca lub objawami dławicy piersiowej.

Poszukiwano też innych możliwych przyczyn korzystniejszego wpływu BKW+ACEI, w porównaniu z BB+DTK, w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym, używając do tego celu nowych metod diagnostycznych, takich jak pomiar ciśnienia centralnego za pomocą cewnika umieszczonego w aorcie wstępującej lub pośrednio metodą tonometrii aplanacyjnej. Ta ostatnia wykorzystuje zapis tętna na tętnicy promieniowej, który za pomocą odpowiednich funkcji matematycznych zostaje przekształcony w zapis ciśnienia centralnego. Zainteresowanie ciśnieniem centralnym wynika stąd, że jego poszczególne komponenty (ciśnienie skurczowe, rozkurczowe i tętna) różnią się od ich odpowiedników mierzonych klasycznymi metodami na tętnicy ramiennej oraz odmiennie zmieniają się pod wpływem różnych grup leków hipotensyjnych. Na przykład w badaniu REASON (pREterax in regression of Arterial Stiffness in a contrOlled double bliNd study) skojarzone leczenie peryndoprylem (2 mg) i indapamidem (0,625 mg) w porównaniu z atenololem (50 mg) spowodowało większe obniżenie ciśnienia skurczowego w aorcie wstępującej niż na tętnicy ramiennej (-12,52 mm Hg [95% CI: od -17,97 do -7,08] vs -6,02 mm Hg [95% CI: od -8,9 do -3,1]).8 W badaniu CAFE (The Conduit Artery Function Evaluation) - będącym jedną z analiz w ramach badania ASCOT - wykazano, że w aorcie ciśnienie skurczowe i ciśnienie tętna było znacząco niższe w grupie leczonej BKW+ACEI niż w grupie leczonej BB+DTK (odpowiednio o 4,3 mm Hg [95% CI: 3,3-5,4] i 3,0 mm Hg [95% CI: 2,1-3,9]) pomimo podobnego ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętna na tętnicy ramiennej w obu grupach.9 Ponieważ ciśnienie centralne jest istotnym wskaźnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych,10,11 uważa się, że wyniki badania CAFE do pewnego stopnia tłumaczą wyższość kombinacji BKW+ACEI nad BB+DTK.

Podobne znaczenie mają wyniki badań nad wpływem poszczególnych grup leków hipotensyjnych na czynność śródbłonka oraz sztywność tętnic. W jednym z nich porównywano wpływ 6-miesięcznej terapii różnymi lekami hipotensyjnymi (5 głównych grup) na czynność śródbłonka i stwierdzono, że tylko ACEI poprawiały rozszerzalność tętnicy ramiennej zależną od śródbłonka (brachial artery flow mediated dilatation - bFMD) oraz tylko ACEI i BKW zmniejszały stres oksydacyjny i zwiększały aktywność antyoksydacyjną osocza.12 Wspomniana bFMD jest uważana obecnie za złoty standard w ocenie czynności śródbłonka. Czynnikiem odpowiedzialnym za rozszerzenie tętnicy ramiennej w omawianym teście są zwiększone siły ścinania wynikające ze zwiększenia przepływu krwi przez naczynie do niedokrwionego uprzednio przedramienia. U pacjentów z dysfunkcją śródbłonka nie obserwuje się poszerzenia tętnicy ramiennej lub jest ono zmniejszone, co się wiąże z większym zaawansowaniem miażdżycy tętnic wieńcowych oraz z ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych. Upośledzenie bFMD przekłada się również na zwiększenie sztywności aorty będącej również istotnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.13

Wśród innych mechanizmów tłumaczących korzystniejszy wpływ połączenia BKW+ACEI w porównaniu z BB+DTK na klinicznie istotne punkty końcowe wymienia się odmienny wpływ obu schematów leczenia na zmienność rytmu serca. W jednej z analiz badania ASCOT wykazano większe obniżenie średniego skurczowego ciśnienia tętniczego w nocy przy stosowaniu BKW+ACEI niż przy stosowaniu BB+DTK oraz związek wysokości tego ciśnienia z wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych.14 Inne analizy badania ASCOT wykazały, że długoterminowa zmienność ciśnienia tętniczego znacznie większa w grupie BB+DTK niż w grupie BKW+ACEI była najlepszym predyktorem zdarzeń sercowo-naczyniowych spośród wszystkich mierzonych parametrów ciśnienia tętniczego.15,16
Badanie ASCOT nie było jedynym potwierdzającym pozahipotensyjne działanie połączenia BKW+ACEI u pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Podobne wyniki przyniosło badanie ACCOMPLISH,17 w którym zastosowanie połączenia BKW+ACEI (amlodypina i benazepryl), mimo podobnej redukcji ciśnienia tętniczego jak przy połączeniu DT/ACEI (hydrochlorotiazyd i benazepryl), wiązało się ze zmniejszeniem o 20% ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych lub niezakończonych zgonem.

Zalecenia
Łączne stosowanie BKW i ACEI od wielu lat było proponowanym schematem w politerapii nadciśnienia tętniczego, co ma uzasadnienie z punktu widzenia patofizjologii tej choroby. Oba leki mają addytywne działanie hipotensyjne, co wynika z zahamowania przez ACEI aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, do której dochodzi na skutek obniżenia ciśnienia tętniczego przez BKW. Dodatkowo dodanie ACEI do BKW istotnie zmniejsza częstość występowania powikłania wynikającego ze stosowania BKW, jakim są obrzęki obwodowe. BKW rozszerzają tętniczki bez jednoczesnego rozszerzania żyłek, co powoduje zwiększenie ciśnienia w naczyniach włosowatych i przesięk do tkanek miękkich. Dodanie ACEI skutkuje rozszerzeniem również naczyń żylnych, co powoduje obniżenie ciśnienia hydrostatycznego we włośniczkach i przesiąkanie osocza do tkanek. W jednym z badań tym sposobem osiągnięto zmniejszenie obrzęków u 85% (95% CI: 83-87) chorych.18
Jednak to nie zmniejszenie częstości obrzęków obwodowych, lecz wyniki dwóch opisanych wyżej dużych badań z randomizacją - ASCOT i ACCOMPLISH - stały się podstawą do zalecania stosowania połączenia BKW+ACEI (obok dwóch innych połączeń, tj. ACEI + diuretyk i antagonista receptora angiotensyny + diuretyk) jako preferowanego schematu terapii skojarzonej w ostatnich wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego.19 W przypadku nieskuteczności terapii dwulekowej zalecono połączenie ACEI+BKW+diuretyk. Podobne stanowisko przyjęły też Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego,20 Polskie Forum Profilaktyki Chorób Układu Krążenia21 i National Institute of Health and Clinical Excellence w Wielkiej Brytanii (NICE).22
W tym ostatnim zaproponowano 4-etapowy algorytm leczenia nadciśnienia tętniczego. W etapie 1. u osób do 55. roku życia zaleca się ACEI albo bloker receptora dla angiotensyny II (ARB), a u osób po 55. roku życia BKW, dla którego alternatywą w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań jest diuretyk tiazydopodobny (indapamid lub chlortalidon). Jeśli się nie uzyska zadowalającej kontroli ciśnienia krwi, należy przejść do drugiego etapu leczenia, w którym zaleca się połączenie BKW z ACEI lub ARB. W trzecim etapie leczenia zaleca się kombinację ACEI lub ARB z BKW i diuretykiem tiazydopodobnym. Jeśli mimo stosowania potrójnej terapii wymienionymi lekami w maksymalnych tolerowanych dawkach ciśnienie tętnicze utrzymuje się >140/90 mm Hg - rozpoznaje się NTO. Wówczas należy dodać spironolakton (jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi <4,5 mmol/l) lub zwiększyć dawkę diuretyku tiazydopodobnego (przy stężeniu potasu >4,5 mmol/l). W razie braku efektu, nietolerancji lub przeciwwskazań zaleca się dołączenie do diuretyku α- lub β-blokera.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post