Oporne nadciśnienie tętnicze

Schorzenia i wady układ krążenia, układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, choroby tętnic i żył
admin. med.

Oporne nadciśnienie tętnicze

Post autor: admin. med. »

Oporne nadciśnienie tętnicze; aktualny stan wiedzy i nowe możliwości leczenia
Dr n. med. Jacek Kądziela1,
dr n. med. Aleksander Prejbisz2,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz2,
prof. dr hab. n. med. Adam Witkowski1
1 Samodzielna Pracownia Hemodynamiki
Instytut Kardiologii w Warszawie
Kierownik Pracowni:
prof. dr hab. n. med. Adam Witkowski
2Klinika Nadciśnienia Tętniczego
Instytut Kardiologii w Warszawie
KIerownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz

Zagadnienie opornego nadciśnienia tętniczego na przestrzeni ostatnich lat stanowi problem o rosnącym znaczeniu klinicznym. Najczęściej stosowana definicja określa oporne nadciśnienie tętnicze jako sytuację, w której mimo stosowania w odpowiednich dawkach i we właściwym skojarzeniu co najmniej trzech leków hipotensyjnych, w tym diuretyku, nie udaje się obniżyć ciśnienia tętniczego do wartości docelowych. Wyniki ostatnio opublikowanych badań wskazują, że nadciśnienie tętnicze oporne występują u 12–13% chorych leczonych na nadciśnienie tętnicze (1–3).

Zasady postępowania z chorym na oporne nadciśnienie tętnicze szczegółowo omówiono w następujących dokumentach:

wytycznych dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym European Society of Hypertension i European Society of Cardiology (ESH/ESC) z 2007 roku oraz ich aktualizacji z 2009 roku (4,5);
wytycznych dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym opornym American Heart Association (AHA) z 2008 roku (6);
zaleceniach postępowania w nadciśnieniu tętniczym Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce (PTNT oraz KLRwP) z 2008 roku, a także najnowszych zalecenia PTNT z 2011 roku (7,8).


Styl życia a nadciśnienie tętnicze oporne

W postępowaniu z chorymi na nadciśnienie tętnicze oporne należy zwrócić uwagę na stopień przestrzegania przez pacjenta zasad modyfikacji stylu życia. Autorzy dokumentu AHA z 2008 roku podkreślają, że współistnienie otyłości stanowi jeden z najważniejszych czynników związanych z rozwojem opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego. Podkreśla się, że oporność nadciśnienia tętniczego w tej grupie chorych, a także u chorych z zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2 może być związana m.in. z upośledzoną zdolnością do wydalania sodu z ustroju przez nerki, bardziej wyrażoną sodowrażliwością nadciśnienia tętniczego, zwiększoną aktywnością układu współczulnego oraz układu reninaangiotensynaaldosteron (6). Wśród innych istotnych przyczyn rozwoju oporności nadciśnienia tętniczego związanych ze stylem życia chorego znajduje się nadmierne spożycie sodu oraz nawyk picia alkoholu (6).

Leczenie farmakologiczne opornego nadciśnienia tętniczego

Wyrażana jest opinia, że obok nieprzestrzegania zasad modyfikacji stylu życia, jedną z najczęstszych przyczyn opornego nadciśnienia tętniczego jest niewłaściwy schemat leczenia hipotensyjnego lub/i niestosowanie się do zaleceń terapeutycznych (3). W zaleceniach AHA wiele miejsca poświęcono zagadnieniu przestrzegania właściwych metod leczenia farmakologicznego z uwzględnieniem w wybranych sytuacjach klinicznych antagonisty receptora aldosteronu (6).

Poniżej podsumowano zasady leczenia hipotensyjnego u chorych na oporne nadciśnienie tętnicze na podstawie przywołanych powyżej wytycznych (3,4,6,9):

jeżeli to możliwe wyeliminowanie lub zmniejszenie dawek leków lub substancji stosowanych z innych przyczyn (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych), mogących prowadzić do wzrostu ciśnienia tętniczego lub/i osłabiających działanie przyjmowanych jednocześnie leków hipotensyjnych;
wybór między diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym a pętlowym w zależności od wielkości przesączania kłębuszkowego;
kojarzenie leków hipotensyjnych o różnym mechanizmach działania – przykładem korzystnego skojarzenia jest połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny lub sartanu z antagonistą wapnia i diuretykiem tiazydowym; brak jest jednak szeroko zakrojonych badań klinicznych porównujących i oceniających skuteczność różnych skojarzeń trzech leków hipotensyjnych;
schemat leczenia można uprościć przez włączenie preparatu złożonego zawierającego dwa lub trzy leki hipotensyjne;
przy wyborze leku betaadrenolitycznego podkreśla się korzyści ze stosowania preparatów o właściwościach naczyniorozszerzających (karwedilol, nebiwolol);
w przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego zaleca się dołączenie leku z grupy antagonisty receptora aldosteronu;
w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego skuteczne były niektóre leki starszych generacji: bezpośrednio rozszerzające tętniczki (hydralazyna) lub działające ośrodkowo (klonidyna).


Należy podkreślić, że w ostatnich latach antagoniści aldosteronu – spironolakton i eplerenon są przedmiotem badań oceniających skuteczność tych leków u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym. Wyniki badań wskazują, że dołączenie antagonisty aldosteronu do stosowanego już schematu terapii może być związane z istotną poprawą skuteczności leczenia hipotensyjnego. Podkreśla się konieczność oznaczania stężenia potasu i kreatyniny podczas stosowania tej grupy leków (3).

Denerwacja tętnic nerkowych

Poznanie złożonej patofizjologii nadciśnienia tętniczego, której jednym z ogniw jest współczulny układ nerwowy, umożliwiło poszukiwanie nowych metod leczenia (10,11). Nerki są zaopatrywane przez dwa rodzaje włókien sympatykomimetycznych: włókna eferentne – biegnące z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) do nerek, oraz aferentne – biorące swój początek w nerkach i przewodzące impulsy do OUN. Oba rodzaje włókien biegną wzdłuż tętnic nerkowych wewnątrz ich przydanki. Stymulacja włókien eferentnych powoduje wazokonstrykcję naczyń nerkowych, a w konsekwencji spadek przepływu nerkowego i przesączania kłębuszkowego, zwiększone wydzielanie nerkowe reniny i norepinefryny oraz zwiększoną reabsorpcję jonów sodu. W badaniach doświadczalnych wykazano, że pobudzenie nerkowych włókien aferentnych, poprzez wpływ na ośrodki w podwzgórzu tylnym, powoduje zwiększoną aktywność centralnego układu sympatykomimetycznego. Nerkowe włókna układu współczulnego mają zatem istotny wpływ na udział nerek w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Potwierdza to m.in. wykrycie u osób z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym zwiększonego wydzielania przez nerki do krwiobiegu noradrenaliny (tzw. spillover) oraz zwiększona aktywność współczulnych mięśniowych włókien nerwowych, mierzona za pomocą mikroneurografii (12,13).

Pierwsze próby leczenia nadciśnienia tętniczego poprzez chirurgiczną modyfikację układu współczulnego (chirurgiczna sympatektomia lub splanchnicektomia) podejmowano już w latach 30. ubiegłego wieku. Badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych potwierdziły, że obustronna denerwacja nerek, czyli uszkodzenie nerkowych włókien współczulnych, może złagodzić przebieg nadciśnienia tętniczego lub zapobiec jego wystąpieniu (14). Dało to przesłanki do zastosowania metody denerwacji u ludzi, głównie przez wykonywanie piersiowolędźwiowej tylnej sympatektomii lub chirurgicznej nefrektomii (15,16). Zabiegi te były jednak obarczone wysokim ryzykiem zgonu oraz powikłań takich jak hipotonia ortostatyczna, dysfunkcja pęcherza, zaburzenia erekcji, tachykardia czy uszkodzenie przewodu piersiowego wewnętrznego. Poszukiwano zatem metody małoinwazyjnej, której działanie byłoby ograniczone do uszkodzenia włókien współczulnych, eferentnych i aferentnych, przebiegających w ścianie tętnic nerkowych. Efektem prac było powstanie cewnika Symplicity (Ardian) i przeprowadzenie zabiegu denerwacji metodą przezskórną. Badania na zwierzętach potwierdziły bezpieczeństwo metody – zabieg denerwacji nie wiązał się z naruszeniem struktury naczynia ani ryzykiem tworzenia blaszek miażdżycowych w miejscu emisji energii.

Zabieg wykonuje się z dostępu przez tętnicę udową, w znieczuleniu miejscowym. Obecnie stosowany cewnik Symplicity drugiej generacji ma średnicę 5 F i jest wprowadzany do światła tętnicy nerkowej przez cewnik prowadzący 6 F umieszczony w ujściu tętnicy nerkowej. Cewnik jest zaopatrzony w specjalną dźwignię umożliwiającą rotację oraz zgięcie końcówki elektrody. W czasie zabiegu cewnik jest podłączony do generatora energii o częstotliwości radiowej i w ten sposób energia 5–8 W zostaje wyemitowana w ścianę tętnicy nerkowej (punktowe aplikacje), doprowadzając do wzrostu temperatury i uszkodzenia znajdujących się w przydance eferentnych i aferentnych włókien nerwowych. Cewnik Symplicity początkowo jest umieszczany w dystalnej części pnia tętnicy nerkowej, gdzie wykonuje się pierwszą aplikację, a następnie w trakcie wykonywania kolejnych aplikacji jest wycofywany co ok. 5 mm i rotowany o 90 stopni tak, aby dokonać aplikacji obejmujących cały obwód tętnicy (rycina 1). Denerwacja jest przeprowadzana w obu tętnicach nerkowych w czasie jednej procedury – średnio wykonuje się 4–6 aplikacji w każdej tętnicy (w zależności od długości pnia tętnicy).


Denerwacja nerek jest zabiegiem stosunkowo bolesnym – przed zabiegiem zaleca się podanie midazolamu, a w trakcie procedury stosuje się narkotyczne leki przeciwbólowe zwiększające komfort pacjenta.

Wskazaniem do zabiegu w opublikowanych badaniach klinicznych było występowanie opornego nadciśnienia tętniczego definiowanego jako ciśnienie skurczowe w pomiarach gabinetowych przekraczające 160 mm Hg, mimo stosowania w optymalnych dawkach 3 leków hipotensyjnych, w tym diuretyku. W prawidłowej kwalifikacji do zabiegu konieczne było potwierdzenie występowania opornego charakteru nadciśnienia tętniczego (wykluczenie występowania nadciśnienia białego fartucha przez całodobowe ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia tętniczego) oraz wykluczenie wtórnych przyczyn nadciśnienia tętniczego. Przeciwwskazaniami były m.in. istotne nieprawidłowości budowy tętnicy nerkowej: istotne zwężenie tętnicy, tętniak ściany tętnicy, średnica tętnicy < 4 mm, bardzo kręty przebieg pnia tętnicy nerkowej uniemożliwiający wprowadzenie cewnika Symplicity, przebyty zabieg angioplastyki lub implantacji stentu do tętnicy nerkowej

Dotychczas opublikowano wyniki dwóch badań z zastosowaniem denerwacji nerek w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego: badania first-in-man z udziałem 45 pacjentów, rozszerzonego następnie do 137 chorych i oznaczonego akronimem Symplicity-HTN1, oraz randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną znanego pod akronimem Symplicity-HTN2 (17–19).

W badaniu Symplicity-HTN1 zaobserwowano istotną redukcję ciśnienia tętniczego skurczowego oraz rozkurczowego w toku obserwacji. Średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło 20/10, 24/11, 25/11 oraz 23/11 mm Hg po odpowiednio 1, 3, 6 i 12 miesiącach (rycina 2). Redukcje ciśnienia pozostały również istotne po uwzględnieniu zmian w dawkach leków hipotensyjnych jakie zastosowano u 14 pacjentów w okresie po zabiegu. Wpływ zabiegu denerwacji na ciśnienie tętnicze był zachowany również po 18 i 24 miesiącach od zabiegu, choć są to jeszcze nieliczne podgrupy pacjentów (odpowiednio 36 i 18 chorych) (19). Dane te są bardzo istotne w aspekcie ewentualnej regeneracji włókien nerwowych (tzw. renerwacji). W badaniach pacjentów po transplantacji nerki potwierdzono, że renerwacja przeciętych nerwów nerkowych może rozpocząć się w okresie ok. 8 miesięcy po operacji (20,21). Wykazano jednak, że renerwacja jest procesem czysto anatomicznym (przywrócenia integralności włókien), nie zaś czynnościowym – powstałe aksony nie funkcjonowały prawidłowo (22).


Do randomizowanego badania klinicznego Symplicity-HTN2 włączono łącznie 106 pacjentów w wieku 48 ± 12 lat, zrandomizowanych do zabiegu denerwacji (52 chorych) lub grupy kontrolnej (54 chorych). Średnie ciśnienie tętnicze wyniosło 178/98 mm Hg mimo leczenia przeciętnie 5,3 lekami hipotensyjnymi. Odnotowano istotną redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą kontrolną w każdym punkcie czasowym obserwacji, w tym spadek RR o 32/12 mm Hg po 6 miesiącach po zabiegu denerwacji (rycina 3). Aż u 84% pacjentów poddanych denerwacji odnotowano co najmniej 10 mm Hg redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego. Brak poprawy ciśnienia tętniczego zaobserwowano tylko u 10% pacjentów. W pomiarach domowych średnia redukcja ciśnienia tętniczego w grupie leczonej wyniosła 20 mm Hg (skurczowe) i 12 mm Hg (rozkurczowe) w porównaniu ze wzrostem ciśnienia skurczowego o 2 mm Hg i brakiem spadku ciśnienia rozkurczowego w grupie kontrolnej. W całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego redukcja ciśnienia wyniosła odpowiednio 11/7 mm Hg w grupie leczonej oraz 3/1 mm Hg w grupie kontrolnej. Zabieg denerwacji nie wiązał się z istotną zmianą funkcji nerek po 6 miesiącach – średnie zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego nie przekraczały 1 ml/min/1,73m2 i były porównywalne w grupie leczonej i kontrolnej (18).


Najczęstszymi bezpośrednimi powikłaniami mogącymi wystąpić są typowe powikłania miejscowe związane z wykonywaniem procedury przezskórnej, tj. krwiak w miejscu nakłucia tętnicy udowej, rzadziej tętniak rzekomy tętnicy udowej – częstość ich występowania w obu badaniach klinicznych oceniono na 2%. U 1 pacjenta doszło do dyssekcji tętnicy nerkowej w trakcie wprowadzania cewnika Symplicity, wymagającej implantacji stentu. W trakcie zabiegu może dojść do wystąpienia odruchowej bradykardii lub hipotonii, reagującej na podanie atropiny i płynów dożylnych – bradykardię odnotowano w 10,7% przypadków. Należy podkreślić, że nie obserwowano hipotonii ortostatycznej ani zaburzeń elektrolitowych w okresie 6 miesięcy po zabiegu. W okresie obserwacji, u dwóch pacjentów stwierdzono progresję zmian miażdżycowych w tętnicach nerkowych poza miejscami aplikacji energii – jeden pacjent wymagał implantacji stentu z powodu istotnego zwężenia. W okresie obserwacji odnotowano 1 nagły zgon u pacjenta po operacji pomostowania aortalnowieńcowego oraz 1 zgon z powodu zawału serca u chorego po odstawieniu klopidogrelu z powodu przebytego incydentu niedokrwiennego mózgu. W opinii badaczy, zmiany te nie miały związku z wykonanym zabiegiem.
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post