Wpływ leczenia acyklowirem noworodka na rozwój przy zakażeniu wirusem opryszczki

Choroby dziecięce, opieka nad dzieckiem oraz rozwój.
admin. med.

Wpływ leczenia acyklowirem noworodka na rozwój przy zakażeniu wirusem opryszczki

Post autor: admin. med. »

Przedłużone leczenie acyklowirem noworodkowego zakażenia wirusem opryszczki wpływa korzystnie na rozwój dziecka
Wpływ przedłużonego leczenia acyklowirem noworodkowego zakażenia wirusem opryszczki na dalszy rozwój dziecka
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2012/01
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Skróty: DNA - kwas deoksyrybonukleinowy, HSV - wirus opryszczki zwykłej, MR - rezonans magnetyczny, OUN - ośrodkowy układ nerwowy, PCR - polimerazowa reakcja łańcuchowa, pc. - powierzchnia cała, p* - prawdopodobieństwo

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły.

Wprowadzenie

Noworodkowe zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex virus - HSV) może występować w 3 postaciach:
(1) skórnośluzówkowej,
(2) uogólnionej oraz
(3) zakażenia obejmującego ośrodkowy układ nerwowy (OUN) bez zajęcia narządów wewnętrznych.
Najgorsze rokowanie dotyczy zakażenia uogólnionego - aż 30% dzieci chorych na tę postać umiera, a u 20% dzieci, które przeżyją, obserwuje się następstwa neurologiczne. Natomiast w wyniku zakażenia HSV obejmującego OUN umiera 6% dzieci, jednak następstwa neurologiczne dotyczą aż 70% dzieci.


Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, leczenie noworodkowego zakażenia HSV polega na podawaniu acyklowiru pozajelitowo. W przypadku zakażenia obejmującego skórę, oczy oraz błony śluzowe leczenie kontynuuje się przez 14 dni, a w zakażeniach OUN oraz w uogólnionej postaci choroby - przez 21 dni (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2011, s. 38-39 - przyp. red.). Niestety nawet po prawidłowym leczeniu nawroty choroby występują u około 50% dzieci, a przewlekłe stosowanie acyklowiru profilaktycznie wzbudza wiele kontrowersji.

Pytanie kliniczne

Czy przewlekłe, profilaktyczne stosowanie acyklowiru u noworodków i niemowląt zakażonych HSV jest bezpieczne i wpływa na rozwój dziecka w 12. miesiącu życia?

Metodyka 2 równoległe wieloośrodkowe badania z randomizacją, podwójnie ślepa próba Lokalizacja 21 ośrodków w Stanach Zjednoczonych Badani Kryteria kwalifikujące: noworodkowe zakażenie HSV rozpoznane w ciągu pierwszych 28 dni życia (w badaniu A: zakażenie OUN lub postać uogólniona zakażenia z zajęciem OUN; w badaniu B: zakażenie obejmujące skórę, oczy lub błony śluzowe); masa ciała przy kwalifikacji >=800 g. Zakażenie potwierdzano na podstawie izolacji wirusa ze zmian skórnych lub wykrycia DNA HSV w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR).
Wyjściowo badane grupy różniły się nieznacznie pod względem niektórych cech demograficznych i klinicznych, co wynikało z odmiennych kryteriów kwalifikacji do obu badań. Dodatkowo w chwili włączenia do badania dzieci zakwalifikowane do leczenie acyklowirem miały mniejszą masę ciała
Interwencja

Wszystkie noworodki zakażone HSV otrzymały acyklowir pozajelitowo. W przypadku postaci skórnośluzówkowej leczenie kontynuowano przez 14 dni, a w zakażeniach OUN - przez 21 dni.
Po zakończeniu standardowego leczenia dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup (w obu badaniach), w których przez 6 miesięcy otrzymywały doustnie odpowiednio:
- acyklowir w dawce 300 mg/m2 pc. 3 razy/24 h;
- placebo 3 razy/24 h.
U dzieci z drugim skórnym nawrotem zakażenia HSV przerywano leczenie zgodne z przydziałem do grup i rozpoczynano przewlekłe leczenie acyklowirem w otwartej próbie w dawce podanej wyżej.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- główny: rozwój dziecka w 12. miesiącu życia;
- dodatkowe: (1) nawrót skórnego zakażenia HSV w ciągu 12 miesięcy, (2) nawrót zakażenia HSV obejmującego OUN w ciągu 12 miesięcy;
- inne: działania niepożądane (toksyczne).
Definicje i metody pomiaru:
- rozwój dziecka (psychoruchowy i umysłowy) oceniano za pomocą skali Bayleya;
- nawrót skórnego zakażenia HSV - oceniano czas do wystąpienia drugiego nawrotu, który był jednocześnie momentem przerwania leczenia zgodnie z przydziałem do grup;
- nawrót zakażenia HSV w obrębie OUN - obecność DNA HSV w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzona metodą PCR;
- działania niepożądane - oceniano zgodnie ze Skalą Toksyczności Leków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), uwzględniając toksyczność >=2 stopnia;
- w pierwszym miesiącu leczenia ocenę przeprowadzano co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc, aż do zakończenia leczenia, oraz w 12. miesiącu życia.

Wyniki

Do obu badań zakwalifikowano łącznie 74 chorych: 39 otrzymywało acyklowir, a 35 - placebo. U 45 dzieci rozpoznano zakażenie OUN (w tym u 8 postać uogólnioną zakażenia z zajęciem OUN), a u 29 - postać skórnośluzówkową. 9 dzieci nie ukończyło pełnego 6-miesięcznego leczenia. Obserwację kontynuowano przez 12 miesięcy.
W grupach otrzymujących acyklowir przewlekle, w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo, stwierdzono:
- dłuższe stosowanie zaplanowanego leczenia (późniejsze przerwanie leczenia z powodu drugiego skórnego nawrotu; śr. czas leczenia dłuższy o 2,5 mies.; p = 0,009), zwłaszcza u dzieci z zakażeniem OUN (śr. czas leczenia dłuższy o 4,1 mies.; p = 0,04);
- lepszy rozwój dziecka w 12. miesiącu życia (88,24 vs 68,12 pkt; p = 0,046), jednak różnice były istotne jedynie wśród dzieci z zakażeniem OUN (odpowiednio: prawidłowy rozwój u 69 vs 33%, a ciężkie upośledzenie rozwoju u 19 vs 33%);
- nawrót zakażenia HSV w obrębie OUN stwierdzono u 3 dzieci uczestniczących w badaniu A (odpowiednio: 1 vs 2 dzieci, p = 0,59). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie wartości leukocytozy i wyników innych badań laboratoryjnych.
U żadnego dziecka nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych wymagających przerwania leczenia.
W ciągu 12 miesięcy obserwacji u 3 dzieci z zakażeniem OUN stwierdzono nawrót choroby (u 2 leczonych acyklowirem i u 1 z grupy placebo)

Wnioski

Przewlekłe stosowanie acyklowiru po przebyciu noworodkowego zakażenia ośrodkowego układu nerwowego wirusem opryszczki jest bezpieczne i wpływa korzystnie na rozwój dziecka w 12. miesiącu życia.
KOMENTARZ
dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?
Wprowadzenie acyklowiru do leczenia opryszczkowego zapalenia mózgu było wielkim przełomem, bowiem choroba ta była w około 70% śmiertelna, a spośród pacjentów, którzy przeżyli, większość doznawała różnego stopnia kalectwa. Optymizm wynikający z doskonałej skuteczności klinicznej acyklowiru, w porównaniu z wcześniejszym brakiem leczenia lub leczeniem widarabiną, osłabia nieco skłonność do nawrotów zakażenia. Obecnie wiadomo, że wynik leczenia zależy od szybkiego rozpoznania i rozpoczęcia adekwatnego leczenia.
W ogólnej populacji opryszczkowe zapalenie mózgu jest w równym stopniu następstwem pierwotnego zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV), co jego reaktywacji, natomiast u noworodków prawie wyłącznie jest to zakażenie pierwotne. Po pierwotnym zakażeniu HSV ustala się stan latencji. Do reaktywacji zakażenia może dochodzić nawet wielokrotnie i nie można przewidzieć ani czasu jej wystąpienia, ani miejsca i nasilenia. Wiadomo, że oprócz objawowych reaktywacji zakażenia może się też rozwinąć bezobjawowa replikacja HSV. Nawroty opryszczki skórno-śluzówkowej (wargowej lub w innej lokalizacji) są wprawdzie uciążliwe dla chorego, jednak z reguły nie mają poważnych skutków klinicznych. Natomiast nawrót w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może skutkować uszkodzeniem komórek nerwowych, którego konsekwencją jest nieprzewidywalne upośledzenie funkcjonowania układu nerwowego.

Co nowego wnosi badanie?
Wyniki badania potwierdzają, że przedłużone leczenie acyklowirem doustne (po kuracji i.v.) jest skuteczne w hamowaniu bezobjawowych i objawowych reaktywacji zakażeń HSV w obrębie OUN oraz korzystnie wpływa na rozwój neurologiczny dzieci z opryszczką OUN. W komentowanym badaniu wykazano także pośrednio, że po przebyciu zapalenia mózgu do reaktywacji zakażenia dochodzi częściej niż można to było wykazać stwierdzeniem replikacji wirusa HSV w OUN.

Czy wyniki badania są wiarygodne?
Wyniki badania są wiarygodne i przekonujące. Badanie trwało wiele lat i objęto nim bardzo dużą populację z bardzo dobrze zorganizowaną opieką zdrowotną. Dla Czytelnika zaskakująca może być wiadomość, że acyklowir stosowany doustnie, mimo iż jego biodostępność i stężenie we krwi jest zmniejszone w przypadku takiej metody podania, może przynieść tak wymierne efekty kliniczne i zahamować replikację HSV w obrębie OUN. Wprawdzie istnieją doniesienia o skuteczności doustnego leczenia acyklowirem w przypadku zapalenia mózgu,1 ale chyba nikt nie odważyłby się zalecać tej drogi podawania leku w ostrej fazie zapalenia. Jednak długotrwałe doustne stosowanie acyklowiru, przy braku poważnych skutków ubocznych, pozostaje jedyną metodą postępowania profilaktycznego.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki badania mają bardzo duże znaczenie. Ze względu na następstwa choroby nowy sposób postępowania powinien się upowszechnić jak najszybciej. Ryzyko wytworzenia oporności wirusów HSV na acyklowir jest w praktyce znikome. Do selekcji szczepów opornych dochodzi bardzo rzadko i to wyłącznie u pacjentów z upośledzoną odpornością komórkową leczonych przewlekle acyklowirem. W ciągu 6 lat przewlekłego stosowania acyklowiru u osób immunokompetentnych nie zidentyfikowano opornych szczepów HSV.2 Jak dotąd nie opisano też przypadków transmisji pierwotnych zakażeń HSV szczepami opornymi na acyklowir. Niestety mimo możliwości adekwatnego leczenia acyklowirem, a także zastosowania innych, nowszych leków przeciwwirusowych (droższych i trudniej dostępnych), rokowanie w systemowych zakażeniach HSV (a także w zakażeniach wirusem ospy wietrznej i półpaśca - VZV) pozostaje bardzo poważne. Dotyczy to przede wszystkim zapaleń mózgu oraz zakażeń u noworodków. Wszystkie noworodki z podejrzeniem zapalenia mózgu lub zakażenia HSV należy skierować na badania diagnostyczne i leczenie do szpitala, a acyklowir należy podawać dożylnie w maksymalnych dawkach. Leczenie acyklowirem nie wpływa niekorzystnie na naturalną odporność przeciwwirusową, czego można byłoby się spodziewać po podaniu leku hamującego replikacje wirusów i tym samym ekspresję antygenów (potwierdzono to w odniesieniu do VZV - stężenia swoistych przeciwciał przeciwko VZV ocenione w 28. dniu po przebyciu ospy wietrznej leczonej od początku acyklowirem były takie same w grupie dzieci leczonych acyklowirem i otrzymujących placebo).3,4 Jako lekarz od wielu lat zajmujący się leczeniem zakażeń OUN mam nadzieję, że wyniki komentowanego badania przyczynią się do postępu w leczeniu neuroinfekcji. Ufam też, że badanie "zauważą" lekarze, którzy zamiast sprawdzonej i skutecznej metody kontynuacji leczenia doustnymi preparatami acyklowiru, przepisują pacjentom drogie i nieskuteczne klinicznie preparaty izoprynozyny. Po ich zastosowaniu wirusy "jeżeli umierają, to tylko ze śmiechu".
ODPOWIEDZ
  • Podobne tematy
    Odpowiedzi
    Odsłony
    Ostatni post